2型糖尿病患者认知功能障碍及痴呆研究进展

王 珏，王 志，李翠翠 (.中国人民解放军总参谋部军训部北京第一干休所，北京 0043;.陕西省西安市红会医院护理部，陕西 西安 70054)

随着生活水平的提高、人口老龄化及生活方式的改变，2型糖尿病(T2DM)认知功能障碍的发病率越来越高，其中认知功能障碍最严重的程度是痴呆。迄今为止，美国10%以上的老年人患T2DM，我国糖尿病患者数已超过4000万人，其中T2DM占90%以上。既往研究显示，糖尿病可引起中枢神经系统损害，并认为T2DM与认知功能障碍及痴呆密切相关，数据表明T2DM患者发生痴呆的风险是普通人群的1.5～2.5倍［1］。但目前，T2DM认知功能障碍及痴呆的确切发病机制尚不清楚。且T2DM代谢过程复杂，其对认知功能的影响存在多种因素。现将T2DM认知功能障碍及痴呆发病机制的研究进展做一综述。

1 血管因素

慢性高血糖和糖基化终末产物(AGEs)对T2DM患者脑血管内皮细胞功能有损伤，导致脑动脉粥样硬化，脑血流量减少，造成多发性、出血性或局部缺血性脑梗死。脑血管病变引起的多发性脑梗死和缺血性脑损伤是T2DM患者发生血管性痴呆的主要原因。糖尿病微血管病变可导致微血栓形成或微血管闭塞，引起脑血流量降低，导致脑功能抑制，认知反应和处理能力下降。而且，血管因素也是痴呆发生的重要原因，T2DM与痴呆的密切关系与糖尿病血管病变有关。

基于以上病理研究基础，设想通过预防血管疾病，能相应减少T2DM患者的认知功能障碍和痴呆的发病率，延缓病情进展。然而，试验结果却未达到预期目标。Cochrane［2］研究表明他汀类药物对有血管疾病风险老年人的痴呆预防效果甚微。关于降压药物能否防止高血压患者痴呆的发展，目前尚不确定。但已有研究结果表明［3］，培哚普利和吲达帕胺联合治疗脑血管疾病，在降低中风复发率的同时，认知功能障碍和痴呆的风险也分别下降45%和34%。众所周知，抗血小板治疗是心脑血管疾病的主要二级预防措施，阿司匹林是抗血小板治疗的代表药物，但尚无证据表明阿司匹林能有效降低65岁以上健康女性或50～80岁无症状动脉粥样硬化患者的认知功能障碍发生［4］。因此，针对一般人群的心血管事件常规疗法，对于认知功能障碍及痴呆的预防是没有效果的。但心血管事件常规治疗对于糖尿病认知功能障碍患者的效果尚无相关实验，仍需要进一步的研究进行证实，以明确糖尿病认知功能障碍患者的危险因素，确定相关预防措施。

2 血糖因素

糖尿病患者的主要特征是高血糖。血糖增高可造成心脏、肾脏、眼底、周围神经等器官的损害，也可直接造成脑神经元损害。短时的急性高血糖状态以及持续的慢性高血糖都会造成认知功能的损伤。研究表明，由于血糖浓度的急剧变化会导致局部脑血流量和大脑神经元渗透压的改变，从而使T2DM患者急性高血糖时期出现记忆力及注意力下降，幸福感和精力的下降，以及紧张感。作为临床上判定慢性高血糖程度及糖尿病疗效的一个指标，糖化血红蛋白可以反映近2～3个月来血糖的平均水平［5］，其正常值范围是 4% ～6%。Greenwood等人报道［6］，糖化血红蛋白水平与认知功能呈负相关。另外，慢性持续的高血糖也可导致T2DM患者中枢神经系统功能损伤从而影响认知功能，甚至发生痴呆，降低患者的生活自理能力及生活质量。慢性高血糖也可引起视网膜，神经和肾脏等微血管病变，而严重的糖尿病性视网膜病变可以导致认知功能下降［7］。

大脑的能量供应完全依赖血葡萄糖，一些脑区对血糖的浓度变化非常敏感。低糖环境中，大脑能量供应不足，可造成神经元不可逆性损伤，甚至持续严重的低血糖会引起低血糖昏迷。反复低血糖也可造成海马萎缩等病理改变，严重低血糖反复发作的糖尿病成人，其解决问题能力、运动能力和视空间技能明显下降，额叶功能也显示异常。许多研究者认为，低血糖是导致认知功能损伤的重要起始因素，多次发作的短暂性低血糖对大脑有蓄积作用并诱发亚临床的认知改变。研究显示，当血糖低于3 mmol/L时，会出现认知功能的损伤［8］。一项纵向队列研究收集16，667名T2DM患者，并随访观察4年，发现随着低血糖事件次数的增加，痴呆发生的风险也增加，该研究中至少发生1次低血糖事件的患者为1465人，其中16.95%的患者进展为痴呆，且有三次或以上低血糖发作的患者，痴呆的风险提高近2倍［9］。然而低血糖与认知损害的相关研究结果尚存争议。美国糖尿病控制和并发症试验组开展的包括1441个样本的前瞻性研究发现，尽管反复低血糖的发生率很高，但仍未发现认知功能改变的证据，且18年后对其中85%以上的参与者进行重新评估，其结果与最初结论相一致［10］。同时，低血糖和认知功能障碍之间存在双向关系，低血糖事件的发生可增加痴呆的发生风险，反之，认知功能下降也可导致低血糖事件发生率上升。在临床工作中，应将血糖控制在理想范围内，防止低血糖事件的发生，从而减少认知损害的发生。

3 炎性反应

散发性阿尔茨海默病(AD)是一种老年人常见的中枢神经系统性病变，AD和血管性认知功能损害是导致老年痴呆的主要原因。大量研究均表明炎性反应与认知功能损害相关。其中Suzuki等人发现糖尿病认知功能损伤患者的血肿瘤坏死因子－α(TNF－α)和白细胞介素6(IL－6)水平较高，且与认知损伤程度存在相关性，TNF－α水平高的患者智力和精神状态评分均较低［11］。同时动物实验也证实，IL－6的过度表达可加速神经细胞凋亡，导致神经退行性变和认知障碍，学习能力下降［12］。

全身炎性反应和动脉粥样硬化性血管疾病相关，虽尚不能明确炎性反应是导致动脉粥样硬化性血管疾病的直接原因，但已有学者认为炎性反应与胰岛素抵抗的发生以及糖尿病的形成有关。有研究表明，在胰岛素抵抗和T2DM发展之前，急性期血浆C－反应蛋白(CPR)浓度升高，血中IL－6和CRP浓度的升高与短期内发生T2DM的风险密切相关［13］。T2DM患者循环血中的炎症指标水平升高，可能会直接作用于大脑(细胞因子可通过血脑屏障)或者影响血管疾病的作用，进而加速认知功能障碍的发展。近年来研究发现，糖尿病患者认知功能减退与血中炎症生物学标志物的升高有关［14］。2010年的一个横断面研究表明，血浆IL－6，TNF－α和CRP水平的提高与T2DM患者的认知能力损伤相关，尤其是血中IL－6水平可以预测认知能力的下降［15］。同时该研究表明，对于T2DM患者炎症生物学标志物的研究可为该人群认知功能障碍的预测提供依据。但目前有关T2DM患者的炎性反应与认知功能之间关系报道相对较少，且炎性反应与T2DM认知功能障碍及痴呆的相关机制有待进一步研究。

4 血流动力学改变

血流动力学改变主要指的是血液黏稠度增加。高血糖可通过促进血小板活化和红细胞膜脂化、蛋白糖化，使血小板激活与红细胞变形能力下降，从而致血管及血流动力学改变，脑血流量减少，局部供血不足，影响相应区域正常功能。与学习记忆能力密切相关的脑区，如海马、前额叶、颞叶、大脑皮质的神经元对缺血十分敏感，这些脑区细胞的损害必然会引起以学习记忆能力下降为主的认知功能障碍症状。全血黏度的决定因素主要包括血细胞比容和血浆黏度，其与老年人认知功能下降有关。一项对2100个男性研究对象的横断面调查显示，血细胞比容和血浆黏度增高与总的智力水平及反应速度相关，血细胞比容和反应速度之间呈“U”形分布［16］。一项关于阿司匹林对无症状性动脉硬化治疗效果研究显示，血浆黏度增高与认知功能下降显著相关，且血浆纤维蛋白原水平上升与脑血管疾病以及认知功能下降有关［17］。另外有研究证实血浆黏度和2型糖尿病患者的认知功能相关，而高细胞比容和认知功能呈弱相关［18］。

Richards等对糖尿病患者不同时期血黏度及氧化应激的发生情况进行横断面研究，结果显示糖尿病前期和糖尿病合并心血管疾病的全血黏度显著高于健康人群，其中76%以上的氧化应激与全血黏度增高有关，并且氧化应激95%发生在糖尿病前期人群［19］。因此可以推断氧化应激和全血黏度密切相关，并在糖尿病发生发展过程中起着重要作用。而Zhu等人研究显示氧化应激在痴呆的发病中发挥关键作用［20］。由此可见全血黏度的增高以及氧化应激的发生是糖尿病和痴呆相关的重要途径之一。然而，以上研究结果尚未被其他有关T2DM的相关研究所证实，因此仍需进行深入研究，以更好的为减轻糖尿病患者的认知功能障碍提供新思路。

T2DM患者一旦合并认知功能障碍和痴呆，不仅给患者自身带来更多的痛苦和不便，生活质量受到影响，也给整个家庭及其社会带来巨大的负担。尽管近年来，人们对T2DM合并认知功能障碍及痴呆的研究逐渐增多，对其相关领域的了解也不断深入，并且证实T2DM是认知功能障碍的重要危险因素。但T2DM对患者认知功能障碍的影响机制是错综复杂的，仍需进一步大量的研究来完善和探索，为采取积极的措施提供理论依据，以更好的有效防治这一并发症。

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