改良FOLFIRI方案二线治疗晚期胃癌的临床观察

肖 谜 王妹兴*

（上海复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤内科，上海 200240）

改良FOLFIRI方案二线治疗晚期胃癌的临床观察

肖 谜 王妹兴*

（上海复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤内科，上海 200240）

目的 观察改良FOLFIRI方案（mFOLFIRI）在晚期胃癌二线治疗中的疗效和不良反应。方法 回顾性分析我院41例晚期胃癌患者，接受mFOLFIRI方案治疗：伊立替康180 mg/m2，静脉滴注90 min，第1天；亚叶酸钙（CF）200 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶（5-Fu）400 mg/m2，静脉推注，第1天；5-Fu 2.4g/m2，静脉滴注46 h（泵）；14d为一个周期，4周期评价疗效，每周期评价不良反应。结果 41患者均可评价疗效，完全缓解（CR）0例（0%）、部分缓解（PR）7例（17.1%）、稳定（SD）13例（31.7%），进展（PD）21例（51.2%），疾病控制率（DCR）（CR+PR+SD）48.8%；中位疾病进展时间（mTTP）为3.4个月，中位生存期（mOS）为9.1个月。主要不良反应为骨髓抑制及迟发性腹泻，另有恶心呕吐及轻度肝肾功能损伤，经对症治疗后均可缓解。结论 mFOLFIRI方案二线治疗晚期胃癌疗效肯定，且不良反应可耐受。

伊立替康；氟尿嘧啶；晚期胃癌；二线治疗

晚期胃癌缺乏有效治疗手段，目前主要的姑息治疗手段为化疗，但多数患者经一线化疗后疾病仍会进展，大部分患者可能需要行二线化疗，目前尚无晚期胃癌二线化疗的标准方案[1]，故选择安全有效的二线治疗是目前临床研究的热点。作者对41例晚期胃癌采用伊立替康联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙（mFOLF IRI）方案化疗，收到了较好的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

全组41例中，均经病理确诊。男性25例，女性16例。中位年龄55岁（34～72岁）。其中低分化腺癌30例（73.2%）（伴部分印戒细胞癌9例），中到高分化腺癌11例（26.8%）。所有患者均为复治病例。一线治疗主要有以下4种方案，其中25例（61.0%）接受mDCF方案（草酸铂、泰素蒂、5-Fu），6例（14.6%）接受FOLFOX方案，5例（12.2%）接受EOX方案（表阿霉素、草酸铂、希罗达），5例（12.2%）接受SOX方案（替吉奥、奥沙利铂）。伴一个部位转移的患者16例（39.0%），2个及2个以上转移部位的患者25例（61.0%）。最常见转移部位为腹腔淋巴结（26例，63.4%），其次为肝脏（15例，36.6%）、肺部（5例，12.2%）、其他（10例，24.4%）。KPS评分均在60分以上。

1.2 治疗方法

伊立替康180 mg/m2，静脉滴注90 min，第1天；甲酰四氢叶酸（LV）200 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶（5-Fu）400 mg/m2，静脉推注，第1天；5-Fu 2.4g/m2，静脉滴注46 h（泵）。14d为一个周期，4周期化疗后行疗效评价，每周期行不良反应评价。如出现Ⅳ度骨髓抑制或Ⅲ度其他不良反应，下1个疗程减量25%。

1.3 观察指标

化疗前每位患者进行体格检查，必要的实验室检查（血、尿、粪常规，肝、肾功能，电解质等），心电图，影像学检查（CT、MRI等）。化疗前详细记录病灶大小，4周期化疗后行影像学检查评价疗效，按RECIST标准评价疗效：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）；CR+PR为总有效率（RR）。中位疾病进展时间（mTTP）。中位生存期（mOS）。每周期化疗前查血、尿、粪常规、肝肾功能和心电图，其中血常规化疗后每周监测。不良反应按1981年WHO标准分为0～IV度。化疗结束后每3个月随访1次，末次随访时间2013.7.30。

1.4 统计学分析

生存期（OS）的计算：从开始治疗至死亡或末次随诊时问。疾病进展时间（TTP）的计算：自开始治疗至肿瘤复发或进展的时间。采用SPSS16.0统计软件包进行数据分析，TTP及OS曲线采用Kaplan-Meier生存曲线分析获得。

2 结 果

2.1 疗效

41例患者共完成282个周期化疗，中位化疗周期6.8周期。均可评价疗效：CR 0例（0.0%）、PR 7例（17.1%）、稳SD 13例（31.7%），PD 21例（51.2%），RR为17.1%，DCR为48.8%。中位随访10个月（3～20个月）。

中位疾病进展时间（mTTP）3.0个月，95%的可信区间为2.3～3.7个月，所有41例患者中尚有5例未出现疾病进展（12.2%）。中位生存时间（mOS）9.0个月，95%的可信区间为6.7～11.3个月，所有41例患者中尚有10例存活中（24.4%）。TTP 及OS曲线见图1及图2。

2.2 不良反应

主要的毒性反应是骨髓抑制（白细胞、血小板减少，贫血）及迟发性腹泻反应，主要为I-II度骨髓抑制及腹泻，IV度粒细胞下降3例（7.3%），不伴有发热，经粒细胞集落刺激因子治疗后好转，III-IV度腹泻2例（4.9%），给予补液、易蒙停口服后好转。其他副作用包括恶心呕吐，乏力，肝肾毒性均局限于Ⅰ-Ⅱ度，无明显心脏毒性。有3例因IV度血液学毒性及2例因III-IV度腹泻反应化疗药物剂量减少25%。具体详见表1。

3 讨 论

化疗为晚期胃癌的主要治疗手段，V325研究及REAL-2研究[2-3]分别确立了DCF方案及ECF及类似方案在晚期胃癌一线治疗中的地位；日本SPITIRS研究[4]确立了顺铂联合S1一线治疗晚期胃癌的地位；ToGA研究[5]发现，Herceptin治疗Her2阳性晚期胃癌取得了良好的效果，患者的中位OS达13.5个月。但不管一线采用何种化疗方案，患者均将出现疾病进展，一线治疗失败后则需寻找与一线治疗无交叉耐药性的二线治疗药物。目前临床研究多采用拓扑异构酶I抑制剂、紫杉烷类、氟脲嘧啶类及铂类作为二线治疗，这些小型临床Ⅱ期临床研究[6]显示二线化疗有一定的效果，缓解率4%～38%，PFS 2.5～5个月，OS达3.5～10.9个月，且伴随生活质量的提高及肿瘤相关症状的缓解。

图2 41例晚期胃癌患者mOS的Kaplan-Meier分析

表1 41例晚期胃癌患者mFOLFIRI方案治疗不良反应

伊立替康（Irinotecan，商品名开普拓，CAMPTO）是喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶I。拓扑异构酶I通过可逆地断裂DNA单链使DNA双链解旋。伊立替康和它的活性代谢产物SN-38结合到拓扑异构酶I-DNA复合物上，阻止断裂的单链再连接。CPT-11单药治疗胃癌的有效率为18%～23%[7]。体外研究中也发现，CPT-11同时能下调肿瘤细胞TS酶的表达，与5-Fu有很好的协同作用[8]。朱梁军等[9]报道FOLFIRI方案二线治疗晚期胃癌38例，有效率18.4%（7/38），mTTP为3.4个月，mOS为9.1个月，治疗毒副反应主要为中性粒细胞减少及迟发性腹泻，可以耐受。FOLFIRI方案作为二线方案对晚期胃癌的治疗，在英国和韩国均有报道，总有效率在21%～29%之间，虽然疗效比一线治疗为低，但临床疗效得到公认[10，11]。

本组病例中41患者均可评价疗效，完全缓解（CR）0例、部分缓解（PR）7例、稳定（SD）13例，进展（PD）21例，总有效率（CR+PR）为17.1%，疾病控制率（CR+PR+SD）48.8%；中位疾病进展时间（mTTP）为3.4个月，中位生存期（mOS）为9.1个月。与其他FOLFIRI方案临床报道结果基本一致。主要不良反应为粒细胞下降及迟发性腹泻、贫血等，多为I-II度，其中有3例IV度粒细胞减少，仅占7.3%，及2例III-IV度腹泻反应，仅占4.9%，给予化疗药物剂量减少25%。均经粒细胞集落刺激因子治疗后好转，迟发性腹泻给予易蒙停及补液支持治疗好转。没有因严重不良反应导致相关死亡。本组研究还发现存在肝脏转移患者有效率较高，7例PR患者有3例为肝脏转移，4例为单一腹腔淋巴结转移。而有多处转移病灶且年龄较大的患者有效率较低，疾病进展相对较快，生存期较短。

mFOLFIRI方案耐受性良好，是一个有效，相对不良反应较轻的二线挽救治疗方案。值得在临床上进一步推广应用。

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The Efficacy of Modified FOLFIRI in Treatment of Advanced Gastric Cancer

XIAO Mi, WANG Mei-xing
(The Affiliated Cancer Hospital, Minhang Medical Oncology Branch, Shanghai Fudan University, Minhang 200240, China)

Objective To observe efficiency and toxicity of modified FOLFIRI (mFOLFIRI) as the second line chemotherapy regimen in treating with advanced gastric cancer (AGC). Methods Forty-one patients with AGC

mFOLFIRI regimen were enrolled retrospectively. The regimen included irinotecan 180 mg/m2 intravenous in 90 minutes on day 1, calcium folinate 200mg/m2 intravenous on day 1, 5-fluorouracil 400mg on bolus on day 1 and 2.4g/m2 continuous intravenous infusion in the following 46 hours. 2 weeks repeated as one cycle. Clinical responses were assessed every 4 cycles of chemotherapy and toxicity every cycle. Results There were 0 case(0%) assessed with complete response (CR), 7 cases (17.1%) with partial response (PR), 13 cases (31.7%) with stable disease (SD), 21 cases(51.2%) with progress disease(PD). The total clinic control response rate(DCR) (CR+PR+SD) was 48.8%. The median time to progress and overall survival of these patients was 3.4 and 9.1 months, respectively. Drug related toxicities were bone narrow depression and delayed diarrhoea reaction and so on. Conclusion mFOLFIRI regimen possesses good efficiency and acceptable toxicity in treating with AGC patients and it is worth of further study.

Irinotecan; 5-fluorouracil; Advanced gastric cancer; Second line therapy

R735.2

B

1671-8194（2013）34-0030-03

*通讯作者：E-mail：13661816380@163.com.