酒石酸美托洛尔渗透泵控释片的研制

乔 蕾 马宏宇

哈尔滨市食品药品检验检测中心，黑龙江哈尔滨 150001

酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)作为第二代对心脏具有高度选择性β1受体阻滞剂，具有减慢房室传导，使窦性心律减慢的作用。并可减慢心率，减少心输出量降低收缩压[8]，是目前临床治疗高血压和心绞痛的重要药物之一[1]。现市售普通制剂或血药浓度波动大，或不能按照疾病的发病规律控制药物释放，不良反应较多；而市售的酒石酸美托洛尔缓释片和控释片由于工艺相对复杂，很难控制载药量，极其容易引起片重超重等问题。本研究将酒石酸美托洛尔制成单层渗透泵片，与市售制剂相比，不仅简化了工艺，而且具备释放速率恒定、释放行为不受胃肠道生理条件的影响及体内外相关性好等特点[2]，可并减少给药次数，方便患者服用。

1 材料

1.1 药品与试剂

酒石酸美托洛尔（广州汉方现代中药研究开发有限公司），羟丙甲纤维素（阿拉丁试剂网），微晶纤维素（阿拉丁试剂网），乳糖（阿拉丁试剂网），醋酸纤维素-CA（阿拉丁试剂网），聚乙二醇-PEG（阿拉丁试剂），其余试剂均为分析纯。

1.2 仪器

UV-2102PC型紫外可见分光光度计（尤尼柯上海仪器有限公司）；电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；79-2型双向磁力搅拌器（江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司）；DP30单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）；JGB-400型高效包衣机（上海三利制药装备有限公司）；ZRS-8G只能溶出试验仪（天津大学无限电厂）。

2 方法与结果

2.1 酒石酸美托洛尔渗透泵控释片的制备

将酒石酸美托洛尔原料药与微晶纤维素、乳糖、HPMC充分混合，加入75%的乙醇制软材，以18目筛制粒，于60℃下干燥4 h，然后加硬脂酸镁混匀得片芯颗粒。将片芯颗粒加入压片机料斗内，制得的片芯，用醋酸纤维素，聚乙二醇与丙酮和水充分溶解后所得的包衣液进行包衣，包衣锅温度控制在40℃，转数为45 r/min，包衣液输入速度为8 mL/min，直至包衣膜增重达到标准为止。

2.2 体外释放度的测定

2.2.1 标准曲线的制备 精密称量酒石酸美托洛尔对照品适量，分别用水制成浓度为0.02、0.06、0.09、0.12、0.15、0.18、0.20 mg/mL的对照品溶液，于（274±1）nm处测定吸收度(A)。将浓度C与对应的A进行线性回归，得标准曲线:y=2.9557x-0.0155(R2=0.9998)。说明浓度在0.02～0.20 mg/mL范围内，线性关系良好。

2.2.2 含量测定 取本品10片，精密称定，研细，精密称定细粉适量（约含酒石酸美托洛尔1 g），置100 mL容量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，0.45 μm微孔滤膜过滤，精密量取续滤液1 mL，置25 mL容量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，以蒸馏水为空白对照，于274 nm波长处测定吸收度，根据标准曲线方程计算浓度，计算控释片中酒石酸美托洛尔含量。

2.2.3 释放度测定 去本品，照药典2010版释放度测定法（附录XD第一法），以900 mL蒸馏水为溶出介质，转速为100 r/min，依法操作，分别于2、4、6、8、10、12 h取溶液5 mL，用0.45 μm的微孔滤膜过滤，留取续滤液约3 mL，同时向操作容器中补加蒸馏水5 mL。精密量取续滤液适量，按照紫外分光光度法，在275 nm波长下测定吸光度。另精密称取酒石酸美托洛尔对照品适量，配制5 μg/mL的酒石酸美托洛尔水溶液，同法测定吸光度，分别计算每片在不同时间的累积释放量。

2.3 释药速率影响因素的考察

2.3.1 不同黏度的HPMC对释药速率的影响 片芯中的其他组分固定不变，在处方中分别加入K4m、K10m、K15m，三种黏度的HPMC各50 mg，释放曲线见图1，可知不同黏度的HPMC对药物的释放有影响，其中K15m的HPMC释药行为趋近于零级。

图1 不同黏度的HPMC对释放的影响（n=6）

2.3.2 不同用量的HPMC对释药速率的影响 片芯中的其他组分固定不变，分别加入50、60、80mg的HPMC，结果见图2，可知HPMC的用量对释药速度有显著的影响，其用量越少释放越快。

图2 不同用量的HPMC对释放的影响（n=6）

图3 不同分子量的PEG对释放的影响（n=6）

2.3.3 聚乙二醇（PEG）分子量对释药速率的影响 固定包衣液其他组分不变，分别将6g的PEG1500、PEG4000、PEG6000加入包衣液中，释放曲线见图3，可知不同种类的聚乙二醇对药物的释放无显著影响，PEG4000的释药行为趋近于零级。

2.3.4 PEG的用量对释药速率的影响 固定包衣液其他组分不变，改变包衣液中PEG4000的用量，PEG4000的用量为3、6、9 g，结果见图4，可知PEG4000用量的改变对药物的释放有显著性影响，且随PEG4000用量的增加，药物的释放加快。

图4 不同用量的PEG4000对释放的影响（n=6）

2.3.5 包衣增重对释药速率的影响 以片芯增重百分比计算药物的包衣增重。片芯增重为7%、9%、11%时考察对药物释放的影响，释药曲线见图5，可知包衣增重对药物释放有显著性影响，随着包衣增重的增加，药物释放速度减慢。

图5 不同包衣增重对酒石酸美托洛尔释药行为的影响（n=6）

2.3.6 释药孔径大小对药物释放的影响 分别在含药层一侧打0.6、0.8、1.0 mm的释药孔，考察释药孔径对药物释放的影响，结果见图6，可知释药孔径对药物释放无显著影响。

图6 不同释药孔径对酒石酸美托洛尔释药行为的影响（n=6）

表1 正交试验设计因素及水平表

表2 正交试验结果

2.4 处方优化

根据单因素考察，在处方优化中只选择了羟丙甲纤维素k15m的用量、PEG4000的用量和包衣增重三个对释药行为有显著影响的因素作为优化变量，采用三因素三水平的正交试验设计法来优化处方。本研究采用综合评分法先对不同处方2、6、12 h三点的释放度进行评分，本研究将各点的权重均定为1.以Y为评定标准，Y的计算公式为：Y=丨P2-17%丨×100+丨P6-50%丨×100+丨P12-100%丨×100试验因素水平的划分及试验结果见表1和表2。由表2可知各因素对指标影响的大小次序为：B＞A＞C各因素的最佳水平分别为：A：3＞2＞1；B：3＞2＞1C：3＞2=1所以最佳处方为：PEG4000用量为7 g/500 mL，HPMCk15m每片用量80 mg，包衣增重每片10%。

3 结语与讨论

①实验处方前设计进行了前期所需要的大量工作，首先选择所需要的粘合剂润滑剂填充剂阻滞剂等，并进行全波长扫描确定所有辅料对主药的含量测定无干扰，从理论上确定基本需要的辅料。

②本实验单因素考察的目的是在于考察各个因素在选定的水平范围内对目标值的影响情况。因此，实验因素对目标值有无影响，只是限定于在选定的水平范围内，离开这个范围，影响情况可能会发生改变。因此，因素对结果的影响应该是相对的，有一定范围的。

③本实验以达到平稳释药速率为目的设计的酒石酸美托洛尔渗透泵控释片不仅能够达到预期的的释药效果，并且工艺简单具有实际价值。按照药典规定确定了释放度的测定方法以及含量测定方法。为今后的处方筛选以及制剂评价奠定了基础。

[1] 郭彦亮，王卫国，朱春柳，等.酒石酸美托洛尔脉冲控释片的制备及其体内外评价[J].中国医药工业杂志，2010，41(6):425.

[2] 庞大海.苦参素渗透泵的研究[D].沈阳：沈阳药科大学，2005.

[3] 余超，邹梅娟，史一杰，等.酒石酸美托洛尔脉冲控释微丸的制备及Beagle犬体内药动学研究[J].中国药剂学杂志（网络版），2011（2）：12-19.

[4] 谢英花，曹德英.己酮可可碱渗透泵控释片的研制[J].河北科技大学学报，2010（2）：142-146.

[5] 杨春杰，马凯，张卡，等.酒石酸美托洛尔缓释片工艺研究[J].安徽医药，2010（8）：885-886.