封闭抗体（BA）在治疗不明原因复发性自然流产（URSA）中的作用机制研究

王挺 郭莉 陈汉彪

【关键词】 封闭抗体（BA）；不明原因复发性自然流产（URSA）；作用机制研究

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.09.106 文章编号：1004-7484（2013）-09-4880-01

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指临床上连续发生2次或2次以上的自然流产，是一种常见的妊娠并发症，其发病率为1%。[1]复发性自然流产病因复杂，其中40%-60%是不明原因习惯性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。目前认为URSA与免疫因素相关，封闭抗体（blocking antibody，BA）是维持正常妊娠的关键，约80%的URSA患者存在BA缺乏。[2]

封闭抗体最初发现于肿瘤免疫中，因血清中一种IgG成分能阻抑自身淋巴细胞对癌细胞的杀伤而得名。1976年Rocklin首次将封闭抗体的缺失与妊娠联系在一起，并确认此种封闭抗体存在于正常孕妇的血清中[3]。BA是人类白细胞抗原（HLA）、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原（TLX）等刺激母体免疫系统，所产生IgG型抗体，封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层细胞的细胞毒作用。从而使BA可以与母胎界面上来自父系的抗原相结合，阻止母体Th细胞识别胎儿抗原后引发的对胚胎的攻击。因此如果妊娠时母体缺乏足够的BA，则母体会引起同种免疫识别的保护功能低下，母体免疫系统容易对胎儿作异物排斥，而造成流产，因此BA的主要作用是保护胎儿胎盘功能，使胎儿免受母体免疫系统的攻击，妊娠得以维持的一类免疫抗体[4]。

根据RSA病因免疫学，RSA可以分为一下3种类型：①母——胎免疫识别低下型；②母——胎免疫识别过度型；③母——胎免疫识别紊乱型。其中以封闭抗体缺乏为主要特征的母——胎识别低下型最常见[3]。1981年，Taylor和Beer等创立了RSA主动免疫疗法，开辟了RSA治疗的新途径[5]。

现代生殖免疫学认为，妊娠是半同种异体移植过程，胚胎所携带的来自父系的一半基因抗原对于母体而言属外来非己物质，可刺激母体的免疫系统，被母体免疫系统识别和杀伤。正常妊娠时，夫妇HLA抗原不相容，胚胎所携带的来自父系的一半基因抗原能刺激母体产生封闭抗体的，保护胚胎免受排斥，使胚胎继续存在[6]。免疫因素引起的RSA大体可分為自身免疫型和同种免疫型两种。自身免疫型RSA可在患者体内检测出自身抗体，如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体等。同种免疫型则主要与HIA（人类白细胞抗原）相容性等有关，患者与正常生育妇女的免疫状态不同，表现在体液免疫的异常及血清中缺乏封闭抗体等方面[7]。

外周血T淋巴细胞均可表达CD3+抗原，并可分为CD4+/CD8+和CD4+/CD8+两大亚群，其中CD4+细胞属于辅助/诱导性T淋巴细胞，介导细胞免疫，其比率增加可使母体细胞免疫功能增强，对胚胎的免疫排斥反应增强，导致妊娠不能继续。而CD8+细胞属于杀伤/抑制性T淋巴细胞，在妊娠妇女的免疫应答过程中起着负调节作用，它既可抑制由B淋巴细胞介导的体液免疫，也可抑制CD4+细胞介导的迟发性超敏反应及增殖反应等，从而保证胚胎半同种抗原不被排斥。

辅助T淋巴细胞Th1/Th2的调节紊乱与URSA的发生存在相关性。Th1型细胞对T淋巴细胞主导的细胞免疫有激活的作用，Th2型细胞主要介导体液免疫反应，释放IL-6、IL-10等细胞因子。BA的封闭作用属于体液免疫反应，正常妊娠时Th1/Th2向Th2偏移，Th1处于抑制状态，体液免疫作用激活具有保护胚胎的作用。CD4+CD25+highTreg淋巴细胞对调节Th1/Th2向Th2偏移有重要作用。

目前认为，人类白细胞抗原组织相容性及Th1/Th2的失衡与RSA密切相关。正常妊娠时以Th2型细胞因子为主，而RSA患者血清则为Th1型细胞因子占优势。采用配偶淋巴细胞主动免疫治疗RSA，可下调Th1型细胞因子，提高母体Th2型细胞因子，从而诱导免疫耐受。国内外对淋巴细胞主动免疫治疗RSA后妊娠成功率的报道不一。我国的彭桂元等对991例RSA患者行淋巴细胞主动免疫治疗，与对照组比较，成功率及治疗后的妊娠成功率均明显提高，提示淋巴细胞主动免疫治疗对RSA疗效确切。

对于BA阴性的RSA患者，应用淋巴细胞主动免疫治疗，能提高BA的阳性率及再次妊娠的成功率，无明显不良反应，是一种简单可行、经济的方法，患者乐于接受，具有临床应用价值及较好的发展前景。BA检测对指导RSA患者妊娠及对再次妊娠的结局有良好的参考价值。

参考文献

[1] 曹泽毅，主编.中华妇产科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2005：981.

[2] 丁克文，宋燕，刘娟，等.反复自然流产患者经配偶淋巴细胞免疫治疗后外周封闭抗体水平变化[J].中国免疫学杂志，2009，25（2）：157-158.

[3] 李大金.生殖免疫学[M].上海：复旦大学出版社，2008：149-154.

[4] 郭辉，王庆荣.反复流产的免疫学研究进展[J].中国优生与遗传杂志，2008，16（2）：721-921.

[5] BEER A E，SEMPNINI A E，ZHU X Y，et al.Pregnancy outcome in human coup leswith recurrent spontaneous abortions：HLA antigen profiles；HLA antigen sharing；female serum HLA blocking factors；and patemal leukocyte immunization[J].Exp Clin Immunogenet，1985，2（3）：137.

[6] 陆丽华，戴钟英.复发性流产的原因及治疗初步探讨[J].实用妇产科杂志，2001，17（4）：213.

[7] 周毅，周敏.反复性自发流产与淋巴细胞主动免疫治疗进展[J].实用妇产科杂志，2003，19（2）：84-85.