猪繁殖与呼吸障碍综合征病毒的致病机理

游仁华 曾亮明 傅星源 福州大北农生物技术有限公司 福州 350014

猪繁殖与呼吸障碍综合征是目前危害我国养猪业最严重的传染病之一。本文就猪繁殖与呼吸障碍综合征病毒致病机理方面的研究情况作一综述，为诊断技术、免疫机理的研究、疫苗设计和疫病防制提供借鉴。

1 感染猪发病机制

PRRSV可以通过呼吸道、口腔或生殖道侵入机体，主要侵害猪肺部组织和淋巴结组织。病毒通过呼吸道首先与猪肺泡巨噬细胞(PAM)和肺血管巨噬细胞(PIM)上的受体结合［1］，经胞吞作用进入细胞。PRRSV在PAM中进行复制，造成PAM被大量破坏，并引发细胞凋亡［2］。感染猪的PAM显著减少，其比例可由正常的90%降至50%甚至更少。在PAM中增殖的PRRSV还可转移到局部淋巴组织的巨噬细胞和单核细胞内进一步增殖［3］。随着PAM的大量崩解，PRRSV进入血液循环及淋巴循环，并在血液巨噬细胞和单核细胞内增殖，分布到全身各组织器官的巨噬细胞内，导致病毒血症的出现及全身淋巴结的肿大和相应器官不同程度的损伤，病毒滴度迅速增加。

有试验表明感染PRRSV后3～14 d内血液中的淋巴细胞及单核细胞显著降低。接种后24 h可出现病毒血症，平均持续约28 d，最长可达56 d，血清、淋巴结和肺脏中病毒滴度的最大峰值出现在第7～14 d。

随着病毒在PAM、淋巴结等处的大量增殖，可在数小时至数天内造成肺、淋巴结的损伤和微循环障碍，血管通透性增强，血液中的部分液体成分外渗，造成血管周围水肿［4］。主要表现为特征性间质性肺炎和淋巴结的肿大，支气管坏死和肺的广泛性出血，下颌淋巴结、肠淋巴结及扁桃体弥散出血及水肿，脑和脊髓实质出血［5-6］。在微循环障碍和肺循环障碍的联合作用下，可能出现耳、四肢发绀等症状。这些变化与临床所见的沉郁、厌食、体温升高甚至死亡密切相关。

PRRSV还可感染公猪生殖系统，导致睾丸内精子数量减少，公猪表现繁殖性能降低，并通过精液将PRRSV传染给母猪，引起母猪的繁殖障碍［7］。

目前，对感染PRRSV的怀孕母猪引起子宫内胎儿感染的机制仍未清楚，因抗体和病毒等大分子物质不能通过胎盘屏障，PRRSV可能由单核细胞和巨噬细胞携带穿过胎盘屏障，进入胎儿体内导致胎儿感染，从而引起妊娠后期母猪流产等繁殖障碍［8］。对繁殖母猪进行攻毒试验，发现母猪感染PRRSV后可导致胎儿脐带出血、扩张，呈现坏死性脐动脉炎病变，使得脐带血管的正常血液循环受损，胎儿由于缺氧死亡。对流产胎儿进行病理组织学检查发现，在血管周围出现以巨噬细胞和淋巴细胞浸润为特征的动脉炎、心肌炎和脑炎［9-10］。

2 细胞损伤机制

PRRSV在肺脏和淋巴组织巨噬细胞中的复制可以导致细胞损伤和临床症状的出现，在体外细胞培养时也可以诱导细胞损伤和死亡［11-12］。PRRSV感染猪的肺和淋巴组织泛发细胞凋亡，凋亡同时发生在感染细胞和未感染细胞，但大部分凋亡细胞是未感染PRRSV的细胞［12-14］。引发细胞损伤的机制包括感染细胞的凋亡、邻近非感染细胞的程序性死亡（间接凋亡）、诱发炎性细胞因子的产生、诱导多克隆B细胞的活化以及巨噬细胞噬菌和杀菌作用的减弱。

直接和间接凋亡是PRRSV感染过程中细胞死亡的主要原因。PRRSV复制导致抵抗和促进细胞凋亡通路的激活。在病毒感染早期，抵抗和促进细胞凋亡的平衡趋向抗凋亡，而在病毒复制后期，平衡趋向于促进细胞凋亡［15］。研究表明，在PRRSV感染Marc-145细胞后期，多达75%的感染细胞死于凋亡；并且证明病毒感染Marc-145细胞后诱导凋亡通过线粒体通路介导［16］。在病毒滴度较高的急性感染期，病灶附近只有一小部分的巨噬细胞被感染［9］，但却有大量凋亡的单核细胞散在分布［7］。并且在感染PRRSV后10～14 d发生凋亡的单核细胞最多。这表明PRRSV可诱导与感染细胞相邻的非感染细胞发生凋亡。

有人证明PRRSV的GP5蛋白可以诱导猴体外COS-1细胞系的凋亡，并且也可能是体内巨噬细胞凋亡的原因，表现为细胞收缩、DNA断裂，最终导致细胞死亡。PRRSV诱导细胞间接凋亡的原因还不明确，可能是由于感染巨噬细胞分泌致细胞凋亡因子、活性氧或者一氧化氮导致的［12］。

3 PRRSV的复制和细胞受体

PRRSV是由受体介导的内吞作用入侵靶细胞［17-18］。研究表明，PAM表面存在三种PRRSV受体，唾液酸黏附素（Sn）［18-19］、硫酸乙酰肝素(HS)［18，20］和 CD163分子［21-23］。介导的过程分为两个连续的步骤：M蛋白或M-GP5蛋白复合物结合靶细胞膜表面的硫酸乙酰肝素，然后病毒囊膜的唾液酸结合细胞膜的唾液酸黏附素［17，19］；CD163 可能协助唾液酸粘附素内吞、病毒脱衣壳和将基因组RNA释放到细胞质中［24］。受体介导的内吞侵入病毒的脱衣壳过程发生在内质网，在该部位酸性环境激活病毒囊膜与内质网膜的融合，但也已有PRRSV与内质网膜直接融合的报道［25-26］。E蛋白被认为是包埋在病毒囊膜的离子通道蛋白，便于病毒在细胞浆内脱衣壳和释放病毒基因组［27］。病毒由穿过光面内质网的出芽获得病毒囊膜，成熟病毒粒子通过胞吐作用从细胞释放出来［28］。

最近的研究结果表明，Marc-145细胞拥有与PAM细胞不同的膜受体。该受体能被GP5识别并结合，它不同于HS或Sn，而是一种未知的新受体。Marc-145细胞表面表达的一种波形纤维蛋白可能是PRRSV受体复合物中的一个重要组成成分，它在PRRSV结合宿主细胞的过程中发挥重要的作用。据推测，这种波形蛋白能与PRRSV的N蛋白结合而介导病毒的感染过程［29］。

目前，已经从感染猪体的多个脏器及组织中检测到了病毒抗原或是病毒核酸，在肺脏和淋巴结中观察到的数量最大，在心脏、脑组织、肾脏的内皮细胞或周围的巨噬细胞、上皮生殖细胞、精细胞及血清、血浆、骨髓等其他组织的血管周和血管内巨噬细胞中也可以经常观察到，说明PRRSV感染没有组织限制。但在猪体内PRRSV增殖只发生在巨噬细胞、单核细胞和小神经胶质细胞［30-31］，其中PAM是病毒复制的主要靶细胞。小于6周龄的仔猪的PAM细胞是PRRSV感染最敏感的细胞，特别是尚未成熟的PAM细胞最适合PRRSV繁殖，这种对未成年猪PAM的偏好与PRRS严重发病常见于仔猪的情况相一致［9］。

4 免疫抑制

研究表明，PRRSV对猪的免疫系统具有免疫抑制作用。PRRSV在巨噬细胞内迅速增殖，导致猪只肺部细胞(包括肺泡巨噬细胞、血管内巨噬细胞和单核细胞等)发生凋亡（PRRSV除直接造成感染的肺泡巨噬细胞凋亡外，还通过释放致细胞凋亡因子造成大量邻近的非感染肺泡巨噬细胞的“旁观者”凋亡），巨噬细胞比例明显下降。同时，PRRSV还能降低肺泡巨噬细胞的功能，使PAM的非特异性吞噬作用减弱，释放超氧负离子的能力降低，导致PAM依赖超氧负离子所发挥的非特异性杀菌作用的功能下降［32］。

许多研究表明PRRSV感染后Th2型细胞因子IL-10基因表达上调和蛋白产量增加，可以认为病毒通过调节IL-10表达对感染宿主免疫系统进行抑制。引起外周淋巴细胞中T细胞亚群发生异常改变，影响B细胞功能和体内细胞因子的产生［33-34］。有研究表明猪感染PRRSV后，血液白细胞总数和淋巴细胞数显著下降，CD4+、CD2+和CD8+等T细胞亚基也短暂下降，而CD8+细胞的增殖对于清除病毒感染的靶细胞有重要作用［35］。

病毒迅速向局部淋巴器官、全身组织扩散，并在巨噬细胞和单核细胞持续繁殖、复制，淋巴结、淋巴小结和副皮质区及脾白髓都受到了广泛性的破坏，机体粘液屏障保护力降低，体液免疫和细胞免疫能力降低，造成免疫抑制。增加了其它细菌或病毒感染的易感性［36］，并使疾病的症状加重，如PRRS患猪可继发感染猪伪狂犬病、副猪嗜血杆菌病、猪链球菌病、猪圆环病毒2型等，这是PRRS常和其它疾病同时存在的根本原因。

5 抗体依赖性增强作用

抗体依赖增强作用（ADE）是PRRSV重要的生物学特征之一［37-38］。PRRSV在感染猪体内能诱发中和抗体的产生，但低滴度的中和抗体(亚中和水平抗体)不但不能有效清除血液中的病毒，反而与病毒形成病毒抗体复合物，增强了病毒的复制。

ADE的产生是由于GP5蛋白上的抗原表位诱导产生的中和抗体和PAM上存在的Fc受体互相作用的结果［39-40］。病毒借助抗体的Fc片段与Fc受体所在细胞(如PAM等)结合，促进病毒进入细胞而建立感染［39］。在妊娠后期的胎儿已出现主动免疫应答，产生的抗体对经胎盘感染的PRRSV出现ADE效应，这可能是PRRSV感染以妊娠母猪在怀孕后期流产为特征的主要原因之一［41］。

但另据报道，不同PRRSV分离株对ADE的敏感也不一样，因此，ADE有可能促进某些病毒的增殖，而对另一些病毒则不起作用［42］。PRRSV的ADE现象在体内和体外都已被证实，在PAM培养物中加入一定滴度的PRRSV抗体，可使PRRSV增殖滴度提高10～100倍；在病毒中加入一定的PRRSV抗体，再注射妊娠中期的胎儿，结果致病性显著高于单独注射PRRSV，表明ADE对PRRSV的致病性有重要影响，也说明PRRSV抗体在不同水平时所起的作用完全不同，ADE妨碍了PRRSV的免疫防制和根除。

研究结果表明，PRRSV的ADE是由ORF5所编码的26 ku囊膜糖蛋白E介导的，而这种糖蛋白也能诱导机体产生中和抗体，也许是在其诱导的抗体处于亚中和水平时产生了ADE效应［43］。

6 持续性感染

PRRSV的持续性感染是其流行病学的一个重要特点，即感染猪只体内病毒的持续性存在和污染猪场内感染猪群的持续性存在。病毒在猪体内持续存在，但不表现临床症状，可持续数月甚至更长时间，猪群常通过各种机制如持续病毒血症及单个猪只排毒的方式持续感染PRRSV达数年［44］。

持续性感染是PRRSV在猪群内长期存在的关键。研究结果表明，PRRSV引起的病毒血症在猪群中可持续6～7周，甚至达16个月［45］。处于亚临床感染的猪常伴有病毒血症，这常被人们所忽视，尽管病毒血症持续时间长短不一，但亚临床感染的猪已成为PRRSV的主要携带者和重要的传染源，不仅有向外界排毒的可能，且在孕后感染胎儿，产下病毒血症的仔猪，感染健康猪，导致PRRSV在猪群中的循环传播，成为PRRSV持续性感染的重要原因。

持续性感染与宿主因素、病毒因素等有关［46-48］。PRRSV能够在体内持续感染，并长期存在的具体机制尚不清楚，但是在恢复期动物体内病毒持续存在的一个最主要因素是：宿主免疫系统无法启动针对PRRSV的有效免疫保护反应。体液免疫虽然能提供一定的保护力，但其作用是有限的［49-50］。有人认为感染病毒的细胞发生凋亡是病毒逃避体液免疫的一个非常有效的机制。而且抗体水平在体内有一个消长的过程，据报道在暴发PRRS后不久，母猪的主动免疫力也在逐渐丧失，6个月后其体内的抗体水平已经相当低。且PRRSV引起的免疫抑制，降低细胞免疫应答，破坏了免疫细胞对病毒的杀伤能力，使之逃避免疫系统的清除，造成长期病毒血症和持续性感染［51］。

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