慢性乙型肝炎低病毒血症相关研究进展

盛梦娇， 刘 敏， 张玉亭， 耿嘉蔚

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行，中国作为流行区之一，目前约有7 000万～8 000万慢性HBV感染者，更加值得注意的是，我国85 %以上的肝细胞癌是由慢性HBV感染所致，严重威胁国民健康。随着国家层面的调控，药物可及性增加，越来越多的慢性乙型肝炎（CHB）患者开始启动抗病毒治疗，然而通过临床实践发现，即使是服用一线核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗，仍有约20 %的患者无法实现完全病毒学应答，维持在低病毒血症状态。国内外各大指南均把实现完全病毒学应答作为CHB患者治疗的基本终点[1-4]，而对于低病毒血症患者的预后以及治疗方案的调整是临床关注的热点，多项研究表明低病毒血症与一线NA治疗下CHB相关性肝纤维化-肝硬化-肝细胞癌的风险增加有关，而目前对于经治后出现低病毒血症的患者该如何调整治疗，尚未达成共识。故此，本文拟就低病毒血症的相关研究进行综述，以期为临床患者的管理提供参考。

1 低病毒血症的定义

目前关于低病毒血症的定义，尚未形成明确的共识。按鲁凤民等[5]的定义：长期接受(至少48周以上)一线NA治疗(恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦）的CHB患者，采用灵敏的实时荧光PCR（qPCR）法检测血清HBV DNA水平仍持续或间歇高于检测下限（最低检测限为10 IU/mL或20 IU/mL）但低于2 000 IU/mL，在排除患者依从性不佳及病毒耐药突变后，可认为是低病毒血症。低病毒血症可分为持续性和间歇性，前者需连续检测 2 次（每次间隔3～6 个月），HBV DNA均阳性，但＜2 000 IU/mL；后者需连续检测3次（每次间隔3～6个月），HBV DNA＜2 000 IU/mL，但间歇性地高于检测下限。

2 低病毒血症流行病学

近年来随着核酸检测方法灵敏度的不断提高，相当部分长期规律服用一线NA药物经治后认为已实现完全病毒学应答的患者，其实是低病毒血症患者[6-7]。一项来自韩国的研究对894例接受恩替卡韦治疗5年的CHB患者进行了高灵敏度HBV DNA检测（检测下限为12 IU/mL），最终240例（26.8%）确诊为低病毒血症患者[8]。意大利的一项研究也得到了类似的结论，CHB患者经富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗2年后，仍有约20%的患者发生间歇性低病毒血症，通过进一步的分层分析发现，HBeAg阳性CHB患者的低病毒血症的发生率显著高于HBeAg阴性CHB患者（25%对10%）[9]。日本九州大学的一项多中心、回顾性研究则对122例NA联合（拉米夫定-阿德福韦酯44例，拉米夫定-富马酸替诺福韦酯39例，恩替卡韦-阿德福韦酯3例，恩替卡韦-富马酸替诺福韦酯36例）治疗2年以上的CHB患者进行总结后发现：低病毒血症的发生率为7.4%[10]。以上研究提示，NA联合治疗者低病毒血症的发生率低于NA单药治疗者，但这一推论还需要多中心、大样本的随机对照研究来进一步验证。

3 低病毒血症预后

2020年首都医科大学友谊医院研究发现，持续低病毒血症是促进CHB患者肝纤维化进展的危险因素[11]。一项土耳其针对年轻（平均年龄24岁）CHB患者的研究也进行了类似的评估发现，30.2%的低病毒血症患者经肝穿刺病理证实肝纤维化程度较完全病毒学应答者明显进展，预测进展性肝纤维化发生的血清HBV DNA阈值水平为1 293 IU/mL[12]。

另外低病毒血症也是导致乙型肝炎相关性肝癌（HCC）的重要危险因素。2017年韩国成均馆大学开展了一项研究，对比经恩替卡韦抗病毒治疗后发生低病毒血症与完全病毒学应答患者的HCC发生率，结果显示：低病毒血症的5年HCC累积发生率为14.3%，而完全病毒学应答者的发生率仅为7.5%，两者比较差异有统计学意义（P=0.015）[13]。

以上研究均表明，长期低病毒血症状态可导致CHB患者预后不佳，需要临床高度警惕。

4 低病毒血症发生的可能原因

在排除患者依从性不佳及病毒耐药突变后，经一线NA治疗后仍会有约20%的患者出现低病毒血症。这可能与NA抗病毒作用机制的局限性有关，众所周知，NA是通过与细胞内源脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）竞争结合抑制 P蛋白的活性来抑制子代病毒复制[14]，这就决定了NA 药物需与胞内不同浓度的dNTP 竞争才能有效抑制 P蛋白活性[15]。而体外实验发现：由于胞内大量dNTP的存在，NA并不能彻底抑制HBV复制[16]，这就可能导致低病毒血症的发生。另外，NA不能阻止新感染肝细胞中共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成[17]，这为如何有效耗竭 cccDNA 池带来了新的挑战。

5 低病毒血症患者的治疗策略

2016年美国肝病研究学会（AASLD ）指南建议：低病毒血症的CHB患者继续原药物单一治疗[18]；随后更新的2018年指南建议：接受一线NA单药治疗96周表现为持续性低病毒血症的CHB患者，继续单药治疗[4]；两者均为有条件推荐，证据等级很低。

Wong等[19]的研究发现对于低病毒血症患者继续单药治疗并不能提高后续的完全病毒学应答率。该项研究共纳入了440例恩替卡韦治疗1年以上的CHB患者，经平均34个月的随访发现，相较于早期（治疗1年内）实现完全性病毒学应答（检测下限为20 IU/mL）的患者（n=324例），出现低病毒血症的患者（n=114例）后续发生完全病毒学应答的概率更低（57.7%对99.1%，P＜0.001）。同时有研究发现，若继续原方案治疗，容易导致耐药的发生。韩国的一项研究纳入102例初治和28例拉米夫定经治的接受恩替卡韦治疗1年后仍为低病毒血症的患者，后续维持恩替卡韦治疗并平均随访34.9个月后，两组的恩替卡韦耐药率分别为5.9%和21.4%（P=0.022）[20]。

同时有学者为追求完全病毒学应答，对低病毒血症患者采用了换药或联合其他NA等策略。一项回顾性队列研究共纳入68例经恩替卡韦治疗后确诊为低病毒血症的患者分为两组，一组（25例）更换为富马酸替诺福韦酯单药，另一组（43例）联合富马酸替诺福韦酯，继续治疗1年后结果表明：无论是换用还是加用富马酸替诺福韦酯，均提高了患者的完全病毒学应答率（86% 和84%），两者差异无统计学意义[21]。中国北京的一项前瞻性研究纳入221例经恩替卡韦治疗48周以上仍为低病毒血症的患者继续恩替卡韦治疗或换用富马酸丙酚替诺福韦治疗，经倾向评分匹配后，换用富马酸丙酚替诺福韦组（n=75例）治疗24周后完全病毒学应答率显著高于继续恩替卡韦（n=75例）治疗（62.7%对9.3%，P＜0.001）[22]。而另一项前瞻性研究则对111例HBeAg阳性的低病毒血症患者进行了治疗调整，分为聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN α）+NA组（n=58例）和NA+NA组（n=52例），经48周的治疗后，Peg-IFN α+NA组的完全应答率显著高于NA+NA组（96.55%对67.31%）[23]。以上研究提示：对于低病毒血症者，早期换用或联用其他一线NA药物或Peg-IFN α，可提高后续的完全病毒学应答率。

6 总结与展望

持续或间歇性低病毒血症会导致乙型肝炎相关性肝纤维化-肝硬化-肝癌的发生，危害重大。有研究发现对于应用一线抗病毒药物治疗期间出现低病毒血症的患者继续单药治疗，并不能提高患者后续的完全病毒学应答率，而且容易导致耐药的发生。而更换为其他一线NA、两种NA药物联用、或加用Peg-IFN α，均可在一定程度上提高患者后续的完全病毒学应答率，其具体获益仍待进一步研究，另外对于低病毒血症基础研究相关机制的探讨，或许会为后续临床决策提供重要依据。