血浆β-内啡肽水平和阿片类药物治疗癌痛的临床观察

方美玉 龚黎燕 姜初明 顾丹琳

●临床研究

血浆β-内啡肽水平和阿片类药物治疗癌痛的临床观察

方美玉 龚黎燕 姜初明 顾丹琳

目的 观察癌痛患者接受阿片类药物镇痛治疗前后体内β-内啡肽（BE）的血浆浓度变化，探讨镇痛治疗疗效与血浆BE浓度的关系。 方法 选取应用阿片类缓释制剂治疗的癌痛患者42例，在治疗前接受数字分级疼痛评分（NRS），并利用放免法检测治疗前BE血浆浓度。1周后疼痛控制后复查NRS和BE血浆浓度。 结果 患者治疗前后BE血浆浓度有统计学差异[（17．92± 3．43）pg/ml vs（27．73±5．10）pg/ml，P＜0．05]，治疗前后NRS评分也有统计学差异[（6．93±1．73）分vs（2．24±0．88）分，P＜0．05]。相关性分析提示治疗前后患者的NRS评分和BE浓度均呈负相关（均P＜0．05）。 结论 癌痛患者使用阿片类药物镇痛的疗效和体内BE浓度有关，定期监测患者血浆BE浓度有助于评估镇痛治疗疗效。

血浆β-内啡肽 镇痛治疗 恶性肿瘤

早在20年前就有研究报道，大约有50%的癌症患者在病程的不同时期会出现疼痛，而大约70%的晚期癌症患者会出现疼痛[1]；一般认为超过95%的癌痛能被有效缓解[2]。此后的多个研究结果均表明癌痛是癌症患者常见的症状之一，超过30%的癌症患者在被确诊时就已经存在疼痛，而当疾病进展时有65%～85%的癌症患者会出现中重度的疼痛[3-6]。癌痛是影响癌症患者生活质量的重要因素，因此有效控制癌痛对晚期肿瘤患者尤为重要。近来研究发现人体内的某些细胞因子能直接影响癌痛的程度和镇痛治疗疗效，其中以内源性吗啡肽类物质的研究最多。本研究试图研究血浆β-内啡肽（βendorphins,BE）浓度与癌痛患者镇痛效果之间的关系。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2012-01—07我科收治的42例初治癌痛患者的资料，其中男28例，女14例，年龄19～75岁，中位年龄59岁；平均体重65kg。所有患者均经病理确诊为恶性肿瘤，其中肺癌15例、胃癌6例、肝癌3例、胰腺癌2例、结直肠癌7例、乳腺癌5例、食管癌2例、鼻咽癌和恶性胸膜间皮瘤各1例，分期均为IV期。导致疼痛的原因有骨转移、肝转移、腹腔转移和肠梗阻等。所有患者入院前均未使用过阿片类药物，入院时均有中度以上疼痛。入院时所有患者进行数字分级疼痛评分（numerical rating scale,NRS），0分无疼痛；1～3分轻度疼痛，虽有疼痛能正常生活，睡眠不受干扰；4～6分中度疼痛，疼痛明显不能忍受，正常生活及睡眠受干扰，要求服用止痛剂；7～10分重度疼痛，强烈持续的剧烈疼痛，可伴有强迫体位及自主神经功能紊乱的表现，睡眠严重受干扰，须服用止痛剂[7]。本组患者NRS 4～10分，中位6分。1.2 治疗方法 所有患者入院前均未使用过阿片类药物治疗，故均为阿片类药物非耐受。入院后接受吗啡滴定，采用按需滴定法，即患者达中重度疼痛时予以即释吗啡（片剂或针剂）治疗癌痛，24h后根据滴定期间所用吗啡总量换算成缓释制剂，分别为硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片每12h口服，或者芬太尼透皮贴剂每72h更换一次。根据2010版NCCN成人癌痛治疗规范进行剂量换算、调整和处理爆发痛，疼痛控制后每周复测NRS。

1.3 疗效判定 治疗1周后，将每例患者治疗前后NRS进行比较。疼痛缓解度分级如下：0度：疼痛未缓解；1度：轻度缓解（缓解约1/4）；2度：中度缓解（疼痛缓解约1/2）；3度：明显缓解（疼痛减轻3/4以上）；4度：完全缓解（疼痛消失）。疼痛缓解率（%）=（中度缓解例数+明显缓解例数+完全缓解例数）/总例数×100%。

1.4 血浆BE测定 治疗前和治疗1周后分别检测血浆BE浓度。均选择上午9：00检测以避免生理性的昼夜变化，采血后4℃离心10min分离血浆，利用放免法测定BE浓度。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料以表示，治疗前后比较采用t检验，相关性分析采用Pearson法。

2 结果

患者的基本资料、治疗前后血浆BE浓度和NRS值变化情况见表1。

表1 患者治疗前后NRS评分和血浆β-内啡肽浓度变化

由表1可见，采用不同阿片类缓释制剂的患者治疗前NRS和BE浓度比较均无统计学差异（均P＞0.05）。治疗后患者NRS均明显下降，显示疼痛缓解明显（均P＜0.05），而BE浓度在治疗后均明显升高，也均有统计学差异（均P＜0.05）。3种阿片类药物缓释制剂对癌痛的控制均有显著的疗效，治疗后BE浓度均有明显上升，不同药物间无统计学差异（P＞0.05）。相关性分析提示，患者的NRS和BE浓度呈负相关，即NRS越高，患者BE浓度越低（r=0.87，P＜0.05）。

3 讨论

内啡肽是人体内产生的一类具有类似吗啡作用的肽类物质，这种内源性物质和人体的各种急/慢性疼痛有关。目前已证实，内啡肽是重要的内源性镇痛剂。这些肽类除具有镇痛功能外，尚具有调节免疫和参与应激反应等生理功能。内啡肽有α、β、γ、δ4种类型，其中BE大量存在于垂体中，作为一种天然的镇痛剂[8]，其活性是吗啡的5～10倍。Bruehl等[9-11]研究发现和健康无痛者比较，长期慢性疼痛的患者静息状态时血浆和脑脊液内啡肽（包括BE）通常处于较低水平，因此认为疼痛患者可能会出现内啡肽功能受损的状态。本研究也发现镇痛治疗前的癌痛患者血浆BE浓度明显偏低，和上述研究结果一致。张金山等[12]研究慢性脊神经痛患者时发现其血浆β-内啡肽显著低于对照组，认为血浆BE可能是通过减轻神经损伤局部的炎症反应来发挥镇痛效应。赵云富[13]在研究三叉神经痛患者时也发现患者血浆BE基础浓度低于正常人。因此临床工作中可以通过检测患者血浆BE浓度来判断患者主诉疼痛的真实性和程度，也可以用于预测和治疗患者的爆发痛。

Bruehl等[14-15]在后续研究中发现疼痛控制的患者体内内啡肽浓度上升。李晶晶等[16]在带状疱疹后遗神经痛的研究中也发现，神经痛的改善和血浆BE浓度的上升有关。本研究结果显示治疗1周后患者血浆BE浓度明显上升，而NRS明显下降，NRS值与BE浓度呈负相关。内源性BE浓度下降是产生疼痛的原因之一，阿片类药物治疗后患者血浆BE浓度上升，原有的低浓度状态得到纠正，疼痛也相应缓解。疼痛控制良好的患者往往血浆BE浓度较高，如果治疗后患者血浆BE浓度始终处于较低水平，则患者癌痛可能呈难治状态，因此内源性BE在治疗癌痛中起着重要的作用。虽然应用WHO三阶梯原则治疗癌痛，大约90%的癌痛都能被有效地控制[17]；但目前30%左右需要镇痛的患者没有接受任何药物治疗，约42%～75%的患者治疗不足[18]。本研究提示可以通过监测血浆BE浓度来预测镇痛治疗疗效或者干预镇痛治疗，同时也为进一步研究癌痛机制和更加有效治疗癌痛提供新思路。

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Plasma β-endorphin levels before and after cancer pain relief by opioid analgesics

Plasma β-endorphins Pain reliefMalignancies

2012-09-21）

（本文编辑：胥昀）

310022 杭州，浙江省肿瘤医院中西医结合科卫生部癌痛治疗示范病房

【 Abstract】Objective To investigate the association of plasma β-endorphin（BE）levels with cancer pain relief in patients receiving different opioid analgesic modalities． Methods The prospective interventional study was conducted in 42 opioid-naieve patients with cancer pain due to lung,liver and gastric malignancies．After initiate opioid titration,pain relief was provided with the following modalities:oral continuous release morphine,oxycodon or transdermal fentanyl．Blood samples were taken before treatment and one week later with stable pain relief obtained by various treatment modalities．Plasma BE levels were measured by competitive radioimmunoassay using 125I β-endorphin．Pain levels were determined using a Numerical Rating Scale．Results Average pain scores decreased from 6．93±1．73(SD)before treatment to 2．24±0．88(SD)after treatment(P＜0．0001)．Satisfactory pain relief was obtained with each of the three treatment modalities and was associated with a significant increase in plasma BE levels．The mean plasma BE level for all groups was 17．92±3．43 pg/ml before treatment,and that was increased to 27．73±5．10 pg/ml after pain relief by three analgesic modalities (P＜0．05)．Conclusion Plasma BE levels increased with improved pain control in patients with malignancies,which suggests that plasma BE levels may serve as an objective measure of cancer pain severity．