盐酸氢吗啡酮国内外研究文献综述

胡静雯

（江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏 连云港 222000）

盐酸氢吗啡酮是菲衍生物，为半合成阿片类药物，镇痛效能是吗啡的5～6 倍，可通过口服、静脉、皮下、硬膜外、鞘内和其他途径给药。氢吗啡酮在脑组织中的分布使其滴定比吗啡更容易，静脉给药后不会引起组胺释放，并且比吗啡具有更低的瘙痒发生率，是吗啡的公认替代品。相比吗啡和舒芬太尼，氢吗啡酮施用后可显著改善患者情绪及睡眠，可提高相关共病状况的疼痛管理效果。盐酸氢吗啡酮注射液在美国被批准用于需要阿片类药物且其他疗法不足以镇痛的严重疼痛治疗。氢吗啡酮可用于围术期中重度疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、临终姑息治疗等，有时也用于镇咳（难治性咳嗽）和镇静。

1 药学概述

盐酸氢吗啡酮为白色或类白色结晶性粉末；在305～315℃分解为有毒的氮氧化物；pKa1=8.59，pKa2=10.11（C17H19NO3）；正辛醇/水分配系数为0.11（C17H19NO3）；最大吸收波长在酸性环境下为285nm、碱性环境下为298nm；旋光度为-136°至-139°（50mg/mL，水）；盐酸氢吗啡酮易溶于水，96%乙醇中极微溶解；二氯甲烷中几乎不溶。盐酸氢吗啡酮受光影响，需避光保存。氢吗啡酮缺乏在环境条件下会水解的官能团，在环境中不会水解。

氢吗啡酮的合成一般以吗啡碱为起始物，经过氢化反应生成二氢吗啡，而后二氢吗啡经过氧化，成盐等步骤合成氢吗啡酮；美国专利US2011/262355 公开了用酶催化合成氢吗啡酮的方法；人福（CN108164540B）公开了一种利用连续流微通道反应器合成氢吗啡酮的方法，降低了合成关键步骤“沃氏氧化”过度氧化的发生，降低了副产物的产生，提高了反应收率和产物纯度。

盐酸氢吗啡酮注射液可能会出现淡黄色，但这种变化并不表示效力降低；在25℃的光照条件下，盐酸氢吗啡酮注射液在大多数常见的静脉输注溶液中的物理和化学性质上可至少稳定24 小时。当将盐酸二甲胺四环素或盐酸四环素于5%葡萄糖注射液中与盐酸氢吗啡酮混合时，溶液颜色由微黄变为淡绿；盐酸氢吗啡酮与地塞米松磷酸钠混合物呈现浓度依赖性的配伍禁忌；硫喷妥钠与盐酸氢吗啡酮混合4h 后出现白色云雾状浑浊或沉淀；氟尿嘧啶与盐酸氢吗啡酮在0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液中混合后，混合物的稳定性与氟尿嘧啶浓度有关[1]。

2 药理学

2.1 镇痛

氢吗啡酮是选择性阿片μ 受体（MOR）激动剂，对δ 和κ 阿片受体有部分激动活力[2]。氢吗啡酮通过完全激动MOR发挥镇痛作用：MOR 通过G 蛋白连接，结合促进G 蛋白复合物上三磷酸鸟苷（GTP）与二磷酸鸟苷（GDP）的交换，并与位于质膜内表面的腺苷酸环化酶相互作用并抑制其作用。这导致细胞内3"，5"-腺苷单磷酸（cAMP）的减少。此外，电压门控钾通道被激活，从而导致超极化和降低神经元的兴奋性。此外，电压门控钙通道的开放受到抑制，从而导致钙进入抑制和各种神经递质的释放减少，包括GABA、加压素、生长抑素、胰岛素和胰高血糖素。氢吗啡酮对MOR 的结合力强于吗啡（丁丙诺啡＞氢吗啡酮=羟吗啡酮＞吗啡＞羟考酮＞O-去甲基-曲马多＞氢可酮＞他喷他多＞曲马多[3]）。

2.2 抗抑郁/抗焦虑

μ 和κ 受体都与阿片类药物的减轻压力作用有关，氢吗啡酮可减弱皮质醇对压力的反应[4]。此外还有研究发现，氢吗啡酮与吗啡和舒芬太尼相比可以显著改善患者的情绪，作者认为可能与其兴奋δ 受体引起的抗焦虑和抗抑郁作用有关[5]。

2.3 神经胶质细胞保护作用

手术中的缺血性损伤可能会导致脑部缺血性再灌注损伤以及记忆障碍，在大鼠中，氢吗啡酮对叔丁基过氧化氢（TBH）诱导的 CNS 氧化应激损伤有保护作用，μ、δ 和 κ 阿片受体参与了氢吗啡酮对神经胶质细胞的保护作用，MAPK通路和NMDA 信号通路可能参与氢吗啡酮对TBH 诱导的神经胶质细胞的保护作用[6]。氢吗啡酮可能在围术期预防缺血性脑损伤中具有治疗潜力。

2.4 其他

氢吗啡酮具有镇静和镇咳作用。氢吗啡酮对1 型大麻素受体（CB1）具有部分激动活性[2]，CB1 是疼痛管理、癫痫、肥胖症、抑郁症、肝纤维化或多发性硬化症的治疗靶点。

3 毒理学

氢吗啡酮可引起小鼠血糖降低及相关的行为综合症（抓、咬、癫痫发作）。给ICR 小鼠腹膜内给予氢吗啡酮可引起雄性小鼠肝脏谷胱甘肽（GSH）浓度的显著降低，腹腔内给予氢吗啡酮也能引起同等降低，阿片类药物引起肝脏GSH 降低似乎不是剂量依赖性的。氢吗啡酮能引起动物的神经兴奋作用，包括引起猫的共济失调、感觉异常、行为改变和体温过高，马的肌颤，大鼠的肌阵挛、抽搐、高热，小鼠的痛觉过敏。氢吗啡酮在急性毒性方面，经皮注射小鼠半数致死量为84mg/kg，毒性作用表现为抽搐或影响癫痫发作阈值、僵硬、肌肉收缩或痉挛；静脉注射小鼠的半数致死量为104mg/kg，毒性作用表现为局部麻醉、睡眠时间改变（包括正位反射的改变）、呼吸抑制。人类急性毒性方面公布的经口最低致死剂量为1428μg/kg。

4 临床研究

4.1 药代动力学

氢吗啡酮的血浆蛋白结合率约为8%～19%，氢吗啡酮可广泛分布到组织中，静脉注射后的表观稳态分布容积为302.9L。可透过胎盘，并可分布到乳汁。女性似乎比男性有更高的Cmax 和AUC0-24值，但此差异可能并不具有临床意义。氢吗啡酮在肝脏经葡萄糖醛酸化而广泛代谢，95%以上代谢为H3G（氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸），少量代谢为H6G。主要以氢吗啡酮、双氢异吗啡、双氢吗啡结合物形式经尿液排泄，总清除率约为1.96L/min。肾功能不全患者的H3G 水平是肾功能正常患者的4 倍[7]。口服或静脉给药的血浆消除半衰期约为2.5h，与肾功能正常的患者（15 小时）相比，在严重肾功能不全的患者中，氢吗啡酮的清除速度较慢，终末消除半衰期较长（40 小时）。分析49 位心脏外科手术患者的药代动力学数据，80 岁患者清除率相比40 岁患者降低了43%[8]。一项评估重症监护治疗对心脏手术患者术后镇痛中舒芬太尼和氢吗啡酮蛋白结合率影响的研究显示，氢吗啡酮的蛋白结合率中值为11.6%（9.5～14.3%），在研究末期舒芬太尼的游离分数有所增加，而氢吗啡酮的游离分数几乎保持不变[9]。分娩妇女硬膜外单剂量注射氢吗啡酮后，观察到平均消除半衰期为162 分钟（范围为87～260 分钟），与接受静脉氢吗啡酮的非妊娠成年人（平均184 分钟）相似[10]，Hill 的研究显示，血药浓度与时间的关系最好用三指数函数来描述，而不是单指数或双指数函数，氢吗啡酮的药代动力学参数在临床上通常使用的四倍剂量范围内呈线性。

4.2 有效性

盐酸氢吗啡酮的水溶性高，对需要高剂量阿片类镇痛药的人群有益，静脉给药可使用较小剂量氢吗啡酮达到与吗啡同等的镇痛作用，氢吗啡酮比吗啡透过血脑屏障速度更快，起效更快（氢吗啡酮15min vs. 吗啡30～60min）。氢吗啡酮可通过多种途径给药（例如口服、静脉内、皮下、硬膜外和鞘内注射）。在人类中，肌内和静脉注射氢吗啡酮的剂量范围为0.003 至0.053mg/kg，剂量-镇痛作用呈对数线性关系[11]。在一项II 期临床试验中测试了鞘内注射氢吗啡酮的ED50，平均值为 10.9μg（95%置信区间 5.6～16.2μg），成功给药后缓解疼痛的中位时间为24 分钟（14～29 分钟）[12]。在之前的研究中，对于剖宫产术后疼痛，氢吗啡酮的有效剂量为5.6μg（±1.8μg）[13]，分娩疼痛的镇痛 ED50 几乎是它的两倍，可能与剖宫产术后合并辅助镇痛药以及分娩时疼痛强度可能需要更高的受体占有率相关。一项在浙江大学开展的临床试验显示，单剂量硬膜外氢吗啡酮0.6mg 剂量可为剖宫产术后24h 内的急性疼痛提供良好的镇痛[14]。氢吗啡酮与纳布啡联用可结合二者优势，有效改善剖宫产术后的刀口痛和子宫绞痛。氢吗啡酮PCIA 对于继发性剖宫产患者术后4和8 小时内脏痛的镇痛效果好于曲马多。围术期超前镇痛使用氢吗啡酮起效比吗啡快，可以减少术中血压和心率的变化，减轻术后疼痛和吗啡的消耗，而不增加副作用。

美国2016 年的一项队列研究显示[15]，在2010 年1 月至2015 年10 月之间的小于1 岁的769 名患儿中，芬太尼（69%）、吗啡（20%）和氢吗啡酮（11%）是三种最常用的护士授权使用镇痛药物（NCA），这项研究中给予的氢吗啡酮推荐剂量为：初始推注0.01～0.015mg/kg/单剂量，NCA 剂量为0.004mg/kg，锁定间隔为10～30 分钟，连续剂量为0.004mg/kg/h。由于各种原因导致换药的情况中吗啡组更多（10%，氢吗啡酮组换药率4%、芬太尼组换药率2%）。在一项514 例患者的儿科患者自控镇痛阿片类药物转化率研究中，从吗啡转换为氢吗啡酮的有7.7%，从氢吗啡酮转化为吗啡的只有1.3%[16]。

对于接受开胸手术的患者，由术后呼吸功能不全引起的肺不张，肺部感染和呼吸衰竭等术后肺部并发症（PPC）与死亡率增加和术后住院时间密切相关，占所有死亡的84%，一项随机双盲试验表明，与舒芬太尼相比，氢吗啡酮可提供更好的术后镇痛和抗炎作用，并减少肺部并发症，并加快胸外科手术患者的康复，对于接受开胸手术的患者，氢吗啡酮可能适用于患者控制的静脉镇痛[17]。

氢吗啡酮与吗啡相比，可以改善患者的情绪：在大肠癌根治性手术中，相似的镇痛效果之下与舒芬太尼IV-PCA相比，氢吗啡酮IV-PCA 组的在术后48h 和96h 愤怒评分显著降低，改善了患者的情绪，但瘙痒和恶心发生率高于舒芬太尼组，最终结果是提供了相似的术后恢复[18]。

荟萃分析中发现，氢吗啡酮在急性疼痛中的镇痛效果优于吗啡[19]。研究发现，0.400～6.0ng/mL 的氢吗啡酮对初次使用阿片类药物的健康人类在控制急性实验性疼痛时有效（在牙根刺激疼痛模型中，剂量范围为0.010-0.040mg/kg）；然而在阿片耐药患者中，氢吗啡酮的血浆浓度与疗效之间的相关性较差[11]。严重的未分化腹部疼痛（包括肾结石、胆道疾病、阑尾炎、胰腺炎、肠梗阻等）通常需要静脉注射阿片类药物以实现足够的镇痛，氢吗啡酮是急诊急症中新发剧烈疼痛的标准护理方法，已被反复证明安全、有效且耐受性良好，氢吗啡酮在脑组织中的分布使其更易于滴定（1mg 每30-60 分钟滴定给药），并具有过量等情况下的解毒剂[20]。在老年急性疼痛患者中，采用两步滴定方案施与氢吗啡酮，可获得与吗啡组同样的镇痛，但氢吗啡酮组60 分钟内总阿片类药物需求量比吗啡组低，且吗啡组的氧饱和度低于95%的发生率更高[21]。对丁丙诺啡维持治疗的患者的围术期和/或紧急情况下的镇痛，可使用≥16mg 氢吗啡酮静脉注射治疗，美沙酮维持治疗患者的镇痛也可使用硬膜外氢吗啡酮输注。

氢吗啡酮可用于癌症患者镇痛。据报道，在患有癌症样疼痛的人类患者中，氢吗啡酮的最低有效血浆浓度大于或等于4.0ng/mL[22]。氢吗啡酮用于癌症镇痛与吗啡和羟考酮一样有效，并具有相似的副作用。晚期癌症患者可使用氢吗啡酮静脉自控镇痛（PCIA），尤其在患者有吞咽困难、口服吗啡缓释片出现反复恶心呕吐、不能耐受芬太尼透皮系统以及频繁短暂的爆发痛时，PCIA 可使血药浓度保持在最低有效浓度附近，避免镇痛给药延迟、为爆发痛患者带来好处，氢吗啡酮剂量小、易于滴定，是PCIA 的优秀选择。氢吗啡酮PCA 是加拿大BC 省儿童医院小儿抗肿瘤治疗后口腔黏膜炎重度疼痛的标准做法[23]。氢吗啡酮可提供整夜的疼痛缓解，可考虑因疼痛而难以入睡的癌症患者。

在包括癌症在内的恶性疾病疼痛中患者伴有焦虑时，使用氢吗啡酮可以在镇痛的同时缓解焦虑、发挥安眠作用，对患者有益。对一例患有躁郁症、慢性复杂性疼痛及其他复杂医学问题的有急性自杀意念的老年妇女施与氢吗啡酮作为其他阿片类药物治疗方案的补充，24 小时内患者状况明显好转，未报告进一步的自杀意念，也未报告并发症，案例中选择氢吗啡酮是因为它对μ 受体具有很高的亲和力，氢吗啡酮对控制此类患者的自杀意念存在潜在的益处[24]。但目前除了氯胺酮及S 氯胺酮，在急性自杀干预领域尚缺乏阿片类药物相关的临床试验。

一项小样本前瞻性研究发现，OPRM1（μ 阿片受体，测试对象：A118G 多态性）、ABCB1（跨膜P-糖蛋白，测试对象：C3435T 多态性）、COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶，测试对象：G1947A 多态性）和UGT2B7（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，测试对象：G840A 多态性）基因的单核苷酸多态性对氢吗啡酮静脉注射的疼痛评分量表减轻方面没有差异，但患者对镇痛的满意度以及恶心不良反应分别与OPRM1 和UGT2B7 单核苷酸多态性相关，其差异存在统计意义[25]。

4.3 安全性

氢吗啡酮与吗啡具有相似的不良反应。氢吗啡酮注射液最常见的不良反应是头昏眼花、头晕、镇静、恶心、呕吐、出汗、潮红、烦躁、兴奋、口干和瘙痒。严重不良反应包括呼吸抑制和呼吸暂停，以及呼吸循环抑制、呼吸停止、休克和心脏骤停。氢吗啡酮静脉给药后不会引起组胺释放，比吗啡具有更低的瘙痒发生率。目前大约有70%的手术是作为非卧床手术（AS）进行的，其中疼痛和术后恶心呕吐（PONV）是影响AS 质量的主要因素，在AS 中，氢吗啡酮引起PONV的风险低于吗啡（氢吗啡酮10～17%，吗啡20～25%）。与其他阿片类药物相比，氢吗啡酮或芬太尼引起谵妄的风险更低。

英国黄卡监测数据搜集了自1998 年开始到2019 年氢吗啡酮的不良事件，共计45 起，其中不良反应13 例，严重不良反应12 例，死亡1 例。不良事件中神经系统障碍是最多的，共计11 例（嗜睡5 例、肌阵挛3 例），无致死案例。在英国黄卡监测数据中，与吗啡、芬太尼和瑞芬太尼相比，氢吗啡酮的ADR 数量和致死案例是最少的（表1）。

Thwaites 总结了48 例晚期病症应用氢吗啡酮出现神经兴奋症状的情况，13 例患者出现激动，9 例发生肌阵挛，4例突然发作癫痫，大剂量和长疗程增加了发生神经毒性的危险[26]。研究认为，氢吗啡酮的代谢产物H3G（氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸）可以引起神经兴奋现象并有蓄积现象，2011年的一项回顾性分析显示，胃肠外使用氢吗啡酮几乎没有神经兴奋症状，直到代谢物H3G 累积超过神经毒性阈值为止，当超剂量或持续应用，会引起神经兴奋症状的出现[7]。

表1 常用阿片类镇痛药不良事件对比（来源：英国DAPs）