新型阿那曲唑衍生物的合成*

李 钰，梁鹏云，王立升，刘 旭，杨 华，周中杰

(广西大学化学化工学院，广西南宁 530004)

阿那曲唑(7)是一种非甾体类芳香化酶抑制剂，用于辅助治疗乳腺癌，与其他第三代芳香酶抑制剂相比，7具有强效芳香酶抑制作用，在外周血循环和肿瘤组织内部均能达到近完全雌激素抑制［1，2］。

目前，7的研究主要集中在保留其三氮唑部分，用其他基团去代替其对称部分(如来曲唑)，或以7作为母体，改变其苯环的对称性，引入某些基团。保留其对称性，对其进行结构改造的研究未见报道。

本文在参考文献［3，4］的基础上，以 3，5-二溴甲苯为原料，经钯催化剂催化插羰成酯［5］、格氏反应、氯代、氰化、溴代、N-烷基化六步反应合成了7［6，7］，总收率 55.2% ，高于文献［3，4］收率(28.0% ，24.7%)。并保留7苯环的对称结构部分，对其进行结构修饰，合成了13个新型的阿那曲唑衍生物(9a～9m，Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR 和MS表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 600 MHz型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);FTIR-8400S型红外光谱仪(KBr压片);GC-MS/QP5050A型气-质联用仪。

2～6按文献［8］方法合成;其余所用试剂均为分析纯;乙醚，使用前经N2保护下回流，钠丝/二苯甲酮变色后蒸馏;二氯甲烷，使用前经P2O5回流后蒸馏;DMF，使用前经CaH2干燥，回流2 h。

Scheme 1

1.2 合成

(1)7，9g～9j的合成

N2保护，搅拌下于0℃在反应瓶中依次加入DMF 10 mL，三氮唑或8g～8j(1.2 mmol)和氢化钠 0.056 g(1.4 mmol)，反应 0.5 h;滴加6 0.429 g(1.2 mmol)，反应8 h。倒入100 mL 水中，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶2］纯化得7或9g～9j。

(2)9a～9f的合成通法

在反应瓶中依次加入THF 10 mL，碱基配体8a ～8f)1.2 mmol和 6 0.429 g(1.2 mmol)，搅拌至完全溶解;滴入三乙胺2 mL，于室温反应10 h。减压蒸干，加入乙酸乙酯20 mL和水10 mL，搅拌10min，分液，有机相减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=3 ∶2)纯化得9a～9f。

(3)9k～9m的合成通法

N2保护，搅拌下于0℃在反应瓶中依次加入DMF 10 mL，8k ～8m(1.2 mmol)和氢化钠0.056 g(1.4 mmol)，反应 0.5 h;滴加 6 0.429 g(1.2 mmol)，反应8 h。倒入100 mL水中，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=3∶2)纯化得9k～9m。

2 结果与讨论

2.1 结果与表征

7和9的表征数据见表1。

2.2 合成

以3，5-二溴甲苯为原料，采用新的合成工艺，经六步反应合成了7，总收率55.2%，高于文献收率(28.0%，24%)。该工艺简单易行，适合工业化生产。

表1 7和9的1H NMR，IR和MS数据Table 1 1H NMR，IR and MS data of 7 and 9

续表1

文献［7］方法以均三甲苯为原料，经溴代、氰化、甲基化、溴代和N-烷基化合成阿那曲唑。该法在第一步溴化反应中，难以控制N-溴代丁二酰亚胺的用量，而且一取代，二取代，三取代及同碳多取代反应同时发生，产物为多种成分混合物，分离纯化困难。本文的合成方法克服了上述缺点。

文献［3，4］以 3，5-二甲基苯甲酸甲酯为原料，经溴代、氰化、甲基化、还原、氯代和N-烷基化合成7。该法存在三氮唑易发生互变异构，从而导致产物含同分异构体4-位氮烷基化物，难以分离纯化。本文以氢化钠为碱，于-5℃反应合成7，较好地解决了三氮唑易发生互变异构问题，避免生成同分异构体，提高了收率，降低了纯化难度。

目前相关研究结果已初步证实，第三代芳香酶抑制剂在治疗乳腺癌时具有毒副反应小、有效期长和治疗期间患者生存质量较高等特点，为乳腺癌的治疗提供了一种安全有效的方法。开发新的高选择性的毒副作用小的芳香酶抑制剂将是未来一个时期的研究方向。本文合成的阿那曲唑及其衍生物有望为乳腺癌的化学预防和靶向治疗提供新的策略。

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