酚类化合物的溴代反应研究进展

＊王满菊 陈文天 凌佳楠 高明明 杜文婷

（杭州医学院 浙江 310053）

引言

酚类化合物是指羟基与芳烃核（苯环或稠苯环）直接相连形成的有机化合物。根据羟基所含的数目和位置不同，其发生溴代反应的难易也有所差别。溴代酚类化合物（Brominated phenolic compounds，BPCs）在染料、材料、医药中间体、医药及农药等方面的工业生产上扮演着重要角色[1]。

同时在抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗血栓以及抗微生物等方面表现出良好的生物活性而被科研工作者广泛关注。溴酚衍生物还被证明具有优秀的PTP1B抑制活性和小鼠体内降糖活性，为新型二型糖尿病降糖药物的开发提供了一定的科学依据和理论支持。传统溴代方法中常用的溴素具有强刺激性和强腐蚀性，同时反应过程中会产生大量的溴化氢，因此不利于安全生产和环境保护；而其他溴代方法大都需要制备间接的溴代试剂来对底物进行溴代，导致过程比较复杂，并增加反应成本。

鉴于溴代酚类化合物的多功能性，本综述总结了近年来酚类化合物的溴代方法，并对溴源和溴代方法加以比较分析。

1.以液溴为溴源

液溴作为酚类化合物在溴代方法中是最常用的溴化剂。但是由于液溴毒性较大，也易挥发，大部分情况下进行的溴代反应不仅需要高温，且产物收率低，选择性差[2]。于是对酚类化合物溴代方法进行了改进，采用液溴在溴化物或乙酸中进行反应；或通过可回收的AlBr3-Br2系统对芳香族化合物进行绿色高效的溴化反应，在该条件下，获得的三溴代物收率高，但酚类的溴单取代效果差；或通过La(NO3)3•6H2O对酚类进行溴代，该方法高效经济，在室温下即可进行，且对多种酚类适用；或在乙酸溶剂中直接进行溴化反应，该反应选择性地发生在卓酚酮环上，且溴代产物与液溴的量有一定关系，如2.1当量的液溴生成的7-溴卓酚酮收率为81%；而4.2当量的液溴生成的5,7-二溴卓酚酮基础的双查尔酮收率为73%。

2018年，徐涛课题组[3]通过液溴和BBr3分两步对香草醛进行溴代反应，发现BBr3的去甲基化率虽高达90%，但总体溴代产物转化率仅有45%。同年，Ghorpade等人[4]发现氧化石墨烯（GO）的多功能催化活性可以被用来选择性地在水中快速溴化苯胺和酚（图1）。

图1 GO诱导的酚类溴代反应Fig.1 GO induces bromination of phenols

研究发现，该催化条件下反应25min，苯酚的三溴代产物收率为96%，并且发现该催化剂对NBS同样有很好的催化作用，且GO拥有良好的可回收性。

4-氟-2,3-二甲基苯酚作为医药领域重要的中间体之一，2020年，王鲁等人[5]对其合成工艺进行优化，发现在三氯化铝催化作用下，以液溴为溴源与2,3-二甲基氟苯反应充分的这一过程中其中间产物3-溴-6-氟邻二甲苯生成的纯度高达93%以上，减少了原料的损失。

为了实现反应条件温和，溴代试剂毒性低以及选择性高等目的，科研工作者需要不断优化筛选溴源的种类，优化工艺条件，构建高效的合成反应路线。

2.以N-溴代丁二酰亚胺（NBS）为溴源

NBS作为一种温和的溴代试剂也被广泛利用。比如，以NBS为溴源，利用稀硫酸或者适量的浓硫酸、TsOH以及硅胶进行催化也能得到溴代产物。这些溴代方法改善了条件，提高了产率，但溴化剂仍然存在不便制取，选择性差，反应过程中需用到强酸，价格昂贵，收率中等等缺点。

2016年，Georgiev等人[6]以NBS为溴源，发现在pTsOH存在下，在ACS级甲醇中反应，对单正溴代产物有良好的选择性，且对多种底物表现出适用性。如通过探索对甲苯酚的最佳反应条件，发现在100mol%和10mol% pTsOH下反应25min，转化率最好，达92%，且原料:一溴:二溴=3:94:3。

2019年，Appa等人[7]介绍了一种以NBS为溴源的环境友好的芳基溴化物合成方法（图2）。在该反应下，邻甲苯酚在WEPA-EtOH溶剂中，室温下反应1h的对溴产物收率达97%，而对甲苯酚反应1h生成的二溴产物收率达97%。

图2 WEPA-EtOH诱导的酚类溴代反应Fig.2 Bromination of phenols induced by WEPA-EtOH

2020年，Wu等人[8]开发了一种利用硫酸促进NBS区域选择性的单溴化反应。该反应可以获得相对高选择性，高产率的苯酚溴代产物，如苯酚在该条件下生成的溴代产物转化率为79%，且主要为对溴苯酚，但是需要用到强酸。

3.以HBr/溴化盐的复合型溴化试剂为溴源

此外，许多复合型溴化试剂也起着重要的作用，如：KBr-NaBO3•4H2O，HBr-H2O2，HBr-O2-NaNO2，RBr-NaH/DMSO，CTMATB，PhI（X）OAlX2（X=-Cl,-Br），ZnAl-BrO3--LDHs等。另外催化剂，如二氧化硅负载磷钨酸铵、固定在氧化镍纳米颗粒上的硅钨酸作为非均相催化剂、中性二氧化钒配合物[VVO2(Hdhap-inh)]也是重要的因素[9]。

2019年，Solorio-Alvarado课题组[9]又进一步报道了PhI（X）OAlX2（X=-Cl,-Br）介导的芳烃有效氯化和溴化的方法，该方法在温和和开放的烧瓶条件下进行。如23℃条件下，1.2当量的（PhIO）n和2.4当量的AlBr3在乙腈中与2-萘酚反应，溴代产物收率达98%。优化的反应条件具有较广的适用性，且本文也是铝盐具备C-H直接氯化和溴化中双重作用的首例报道。2019年，Maurya等人[10]以KBr为溴源，利用中性二氧化钒配合物[VVO2(Hdhap-inh)]作为催化剂对苯酚进行溴代，通过对各个条件的筛选，发现催化剂，H2O2:KBr:HClO4的量比为15:10:10时，转化率最高，达99%。

2019年，Xu等人[11]首次将三光气（BTC）作为氧化剂（图3），以溴化钾为溴源，对芳香族底物进行溴化，该反应使羟基芳烃具有良好的对位选择性，且产率高，具有商业应用潜力。如苯酚和邻甲苯酚的溴代转化率分别为96%和98%，且溴代产物中以对溴单取代为主，占比98%以上。

图3 BTC诱导的酚类溴代反应Fig.3 BTC induces bromination of phenols

2020年，Wang等人[12]用KBr和ZnAl-BrO3—层状双氢氧化物（ZnAl-BrO3--LDHs）作为溴化试剂，成功开发了酚类的区域选择性单溴化方法。该反应具有区域选择性好，溴化试剂廉价，底物适用范围广，反应条件温和，原子经济性高等优点，为合成溴酚提供了一种有效的方法。如对甲基苯酚在该条件下的溴代产物收率达91%。同年，刘佳楠等人[13]以KBr作为溴化剂，考察杂多酸与四乙基溴化铵结合形成的催化剂性质，发现磷钼钒酸与四乙基溴化铵结合，合成的固体酸催化剂，催化效能优良并且只需简单回收便可重复利用。通过对不同催化剂的筛选后发现，在以3ml的H2O2作氧化剂，磷钼钒季铵盐（TEAB-HPMV）为催化剂（用量为苯酚质量的5.3%）的条件下反应5h，转化率最高可达95.8%，同时回收率达到95.3%（图4）。

图4 TEAB-HPMV诱导的苯酚溴代反应Fig.4 TEAB-HPMV induces bromination of phenol

4.其他溴代试剂

2018年，王东林[14]分别采用原料易得的吡啶和喹啉为载体，分别制备出支载型固体溴化试剂三溴吡啶盐和三溴喹啉盐，通过单因素实验，根据确定后的反应最佳条件，拓展了酚类底物，结果表明，两种支载型固体溴化试剂在酚的溴化反应中，无论是吸电子基团取代的酚，还是推电子基团取代的酚都具有很高的反应活性，都能得到高收率的单溴化产物。

该方法既避免了液溴易挥发，毒性大，化学活性高，反应剧烈，不易控制，反应副产物多，对环境极其不友好的缺点，又回避了四烷基三溴化铵和NBS等溴化试剂价格比较昂贵又很难制备，是一种比较绿色环保的合成方法。此外，该法具有反应温和，操作简单，便于控制，选择性好，副反应少，易于计量等优点。

2019年，高泽鹏等人[15]发现卤代有机物天然形成过程与海洋中溶解性有机质（DOM）有显著联系，而腐殖质（HS）作为DOM的主要成分进行深入研究，以溴化盐作为溴源，同时采取蒽醌-2-磺酸钠和二苯甲酮替代DOM，研究其对溴酚光化学形成影响，发现两者都能够促进苯酚光致溴代反应，但蒽醌-2-磺酸钠产生影响更大，说明蒽醌结构对苯酚光致溴代反应有更加显著的促进作用。

同年，Ma等人[16]用三甲基溴硅烷（TMSBr）开发了一种温和且区域选择性好的酚溴化方法，由于可回收的副产物硫醚存在，有利于酚类化合物对位的亲电取代。如以TMSBr为溴源，在4-ClC6H4中苯酚25℃反应6h的产物对溴苯酚收率为90%。

5.总结

随着社会的进步，许多新型溴代试剂被逐步研发利用，溴代工艺水平也随之提高。本文综述了近年国内外不同溴代试剂在溴酚类化合物合成方面的进展。

从对现有的酚类化合物溴代方法的研究，发现这些方法在环境污染，试剂价格，反应选择性，原子利用率等方面或多或少都存在各自的优缺点[17-20]。而复合型溴化试剂作为一种比较绿色、安全、经济的新型溴化试剂为酚类化合物的溴化提供参考和支持。我们相信，经过科研工作者的不断努力，定会研究出一种更为廉价、环境友好、经济、安全、溴原子利用率高、选择性好、操作简便的溴代试剂。