半植入式微管跨膜控释给药治疗梅尼埃病的研究

刘 娅，林勇生，刘 阳，李进让，孙建军

梅尼埃病是常见的内耳疾病之一，发作性眩晕为主要症状，也是临床治疗的难点。这类患者需要控制饮食，如低盐、限制咖啡因及酒精摄入量;在发作期进行药物治疗，如利尿药、东茛菪碱等。如果经过上述方法仍未能控制梅尼埃病发作，则需要进行内淋巴囊切开、迷路切除甚至前庭神经切除等有创治疗。近年来，内耳局部给药已成为耳科实验和临床研究的热点。对梅尼埃患者内耳给予庆大霉素能够在不同程度上控制眩晕发作，耳鸣和耳胀满感亦可改善，但患者的残存听力可能受到损害。

为了解决上述问题，内耳控释给药已受到耳科学者的关注，其优点为药物能够小剂量、低速度地进入内耳，避免药物浓度波动造成的耳毒性，能够更直接、更安全地作用于内耳靶组织。这种内耳持续给予庆大霉素治疗的方法为耳科学理论和实验成果向临床治疗的成功转化，为临床治疗顽固性梅尼埃病提供了新的治疗手段，已被欧美耳科学者所肯定［1］。为了观察这种给药方法的临床效果，我科2004年4月首次在国内用该法治疗梅尼埃病，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我科收治的梅尼埃病6例，男性5例、女性1例，年龄34～72岁，病程为9个月到20年。按照美国耳鼻喉学会(American Academy of Otolaryngology，AAO)的标准都符合梅尼埃病的诊断。患耳的听力均为4级(听阈70 dB以上)，手术前6个月平均每个月发作眩晕1～2次，经口服、静脉给药眩晕均未能控制，达到顽固性晕眩的诊断标准。经患者知情同意，进行微管给药治疗。

1.2 手术材料 半植式微管(美国Durect公司)由柔韧性好的硅胶制成，具有进液、出液2条通道。微管的一端可置入患者的圆窗龛，另一端可与体外微量控释泵相连。本研究采用的控释泵为床旁微量控释泵，其最小给药速率为50 μl/h。手术前用生理盐水将硫酸庆大霉素稀释至2 mg/ml，配制成工作液。1.3 方法 患者在局麻下行外耳道内切口，小心掀起皮肤鼓膜瓣，用电钻磨低外耳道，暴露圆窗龛。将微管肝素化后用生理盐水冲洗，将其末端小心植入圆窗龛。复位外耳道皮瓣覆盖微管，在外耳道或耳屏上方用缝线固定微管。微管的另一端与控释泵连接，以50 μl/h的速度小剂量低流速释药，每天持续3 h，7～10 d为1个疗程。治疗结束后在显微镜下取出微管。

2 结果

2.1 治疗期间 治疗期间6例均未出现眩晕。其中，1例在治疗期间出现耳鸣增强;1例在给药初期出现行走不稳，但该症状在数天后消失;1例在治疗结束时听力提高了10 dB，其余患者的听力无明显变化(表1)。

2.2 随访 除1例失访外，其余5例随访时间1～14个月。5例的眩晕、听力及耳鸣都有不同程度的改善;其中，2例眩晕未再发作，达到完全控制;另3例随访期间仍出现眩晕，但眩晕的程度都较术前减轻，发作时仅有轻度视物旋转，无明显恶心、呕吐。1例在治疗期间出现耳鸣增强，至随访14个月时耳鸣程度减轻至术前的一半，其余患者的耳鸣与出院时相比无明显变化。1例复查前庭功能较治疗前提高，余4例前庭功能无变化(表1)。

表1 6例经微管给药的治疗情况

3 讨论

梅尼埃病为常见的内耳疾病，主要症状为发作性眩晕、耳鸣、耳胀满感和波动性听力下降。目前有许多学说用来解释该病的发病机制，其中内淋巴囊积水学说为大多数耳科学者所接受。根据这一学说，临床上使用内淋巴囊开窗的方法能使50%左右的患者减轻眩晕。然而，这一方法需要通过复杂的手术，且有脑脊液漏、颅内感染等手术风险，临床治疗效果亦有限。因此，采用氨基糖苷类前庭毒性药物直接破坏前庭毛细胞，具有操作简便的优点，亦能够有效地减轻患者的眩晕。但是，这类药物同时具有耳毒性，在药物浓度较大、水平波动时会对耳蜗产生毒性，从而降低患者的残余听力。因此，采用氨基糖苷类药物进行内耳给药时，需要控制给药的剂量和速率，以期在内耳达到小剂量、低浓度的持续给药，在保存患者残余听力的同时，有效破坏前庭，控制眩晕［2-4］。

3.1 半植入式微管给药的治疗效果 半植入式微管跨膜控释给药已在欧美国家开展了十余年，治疗了数百例梅尼埃病、突发性耳聋患者。这种内耳局部控释给药的方法能够更精确地控制药物进入内耳的量，有效提高治疗效果［5-7］。与直接鼓室注射药物的方法相比，通过微管持续给予庆大霉素能够达到相似的眩晕控制率，但在听力保存率方面远远高于前者。Hoffer等［7］对59例梅尼埃病患者用10 mg/ml的庆大霉素以1 μl/h的速度持续给药10 d，患者的眩晕控制率为90%(完全控制+部分控制)，23%的患者出现听力下降，14%的患者达到前庭完全切除。

本研究因局限于微管的来源，故患者例数较少。治疗结果提示，除了1例失访外，其余5例的眩晕达到完全/部分控制，提高了患者的术后生活质量。5例的听力无变化，证明耳蜗的功能得到了成功地保护。1例失访患者在治疗结束时听阈提高了10 dB，分析其原因可能为患耳的耳鸣程度减轻，患者的主观听力轻微提高。

与国外文献对比分析，本研究的眩晕控制率及听力保存结果与大样本微管给药研究结果一致［5-7］。3.2 微管控释给药的剂量与速度 庆大霉素内耳给药的原则为小剂量、低速率［4，8-9］。由于本研究采用了临床上常规使用的床旁控释泵，受到该治疗泵的条件限制，其最低给药速度为50 μl/h，较国外1 μl/h的给药速度高出50倍。为了与国外研究的总给药剂量保持一致，故将本研究中庆大霉素的浓度调整为2 mg/ml，每天给药时间为3 h。根据内耳给药小剂量、低速率的原则分析，本研究中内耳的药物浓度波动性应该大于国外研究。但是，本研究每天3 h持续给药与国外24 h持续给药相比，治疗时间明显短于国外，且得到的治疗结果相似。提示这种持续给予庆大霉素在尽量保证低剂量的同时缩短给药时间，亦能保护残余听力水平。

3.3 治疗期间应注意的事项 庆大霉素具有前庭毒性，给药期间患者可出现走路不稳等现象，多能在数天后代偿。因此，在治疗期间应密切询问患者有无走路摇晃感，注意防止跌倒。鼓励患者在没有不良反应的时候多下床活动，促进前庭功能代偿。此外，还应注意患者听力、耳鸣的变化情况，随时警惕耳毒性反应。

转化医学日益受到医学界的关注［10］，本研究采用的半植入式微管进行内耳给药治疗梅尼埃病，是内耳实验与耳科临床的成功转化，为临床治疗顽固性梅尼埃病提供了新的治疗手段。经这种半植入式微管小剂量、低速度跨圆窗膜控释给药能够有效控制或减轻梅尼埃病的眩晕发作，同时能够较好地保存残余听力，是控制梅尼埃病眩晕的一种安全、有效的手段。

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