个体化药物:转化研究的新契机

郭 婷，唐 娟，陈志南

进入21世纪，人类对自身健康和保健的努力发生了根本性的变化，从20世纪的“对症治疗”模式已转变为当代的“干预治疗”模式，即预测医学(predictive medicine)和预防医学(preventive medicine)［1］。WHO 提出，疾病 1/3 可防、1/3 可治、1/3能避免伤残。人们对于疾病的认识从“重治”转为“重防”，医疗效果的评估核心也转变为“延长生命、减少痛苦”。而人们对治疗药物的有效性，从以往宽泛性的追求，转变为选择合适药物的“精准治疗”理念，即个体化治疗(personalized medicine)。而人类的健康事业，不仅仅是医护专业人员的责任和工作，它涉及到政府、部门、社会和公众的共同参与，即参与医学(participatory medicine)的兴起［2］。这种基于上述“4P”医学的新理念，催生了转化科学。

1 药物治疗的影响因素

至目前为止，没有一个药物对所有患者都有效，大部分药物的适用范围在30%～70%，这与患者的遗传因素(基因型)和个体差异(基因表型)密切相关。例如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)S492R突变体阳性的肺癌患者，西妥昔单抗治疗完全无效，但使用帕尼单抗治疗有较好的疗效。个体化医学充分考虑患者个体的遗传因素(基因型)和一般状况(如性别、年龄、体质量、病理生理特征)等个体差异(基因表型)，制定个性化、安全、有效、合理的治疗方案［3］。遗传因素是药物反应个体差异的源头，因此，个体化治疗是用先进的分子医学检测技术，对个体的药物相关基因(受体基因、转运体、突变体和药物代谢酶等)进行检测。临床医生根据患者个体的基因型和基因表型状况制定给药方案，并对患者“量体裁衣”合理用药，以提高药物的优效性，降低不良反应，减轻患者的痛苦。个体化医学强调在合适的时间对合适的患者，进行合适的治疗。基于基因导向的个体化治疗是药物基因组学与临床医学的深度结合，也是转化医学划时代意义的重要方向。

2 个体化药物

1999年4月19日，美国《华尔街日报》头版的题为“开创个体化药物治疗新纪元——依据个体基因型确定药物类别和药物剂量”的报道，敏锐地向世界提出了基因导向性个体化药物治疗新时代的到来。2005年3月22日，美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递(pharmacogenomic data submissions)指南”。其目的是推进更有效的新型“个体化用药”进程，最终达到视“每个人的遗传学状况”而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，最大限度降低药物不良反应。FDA颁布的新指南吹响了人类向“以药物基因组学为基础的个体化医学”进军的号角。

3 药物基因组学

药物基因组学是从基因水平研究基因型及基因多态性与药物效应多样性之间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响［4］。药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合，正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、合适药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物。药物基因组学强调个性化，因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景［5］。目前，已发现多种肿瘤治疗药物与单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)相关(表1)。

表1 单核苷酸多态性与临床药效的相关性

4 个体化药物的必要性

对肿瘤患者的肿瘤组织基因进行个性化基因分析，将是选择最佳肿瘤治疗方案的必然选择。现在临床上对肿瘤患者治疗的基因指导方案，还仅停留在检测一二个基因、四五个碱基位点的基础上，由此获得的信息量有限，得到的诊断治疗结果也会受到限制。分子靶向药物目前常用于肿瘤治疗，虽然靶向药物近年在临床广泛应用，效果较好，但仍然存在着较大的个体差异，使得药物临床有效率高低不等，如C-kit基因Exon9/10无突变提示患者对小分子靶向化疗药物伊马替尼药物反应敏感。因此，发展基于基因导向的个性化药物就显得十分重要。唯有“有效”的个性化药物和治疗方案，才能发挥出药物的疗效，降低药物的不良反应，实现对疾病的控制或消除，使患者康复并真正享有积极健康的生活质量。

［1］ Hamburg MA，Collins FS.The path to personalized medicine［J］.N Engl J Med，2010，363(4):301-304.

［2］ Morris ZS，Wooding S，Grant J.The answer is 17 years，what is the question:understanding time lags in translational research［J］.J R Soc Med，2011，104(12):510-520.

［3］ Cornetta K，Brown CG.Balancing personalized medicine and personalized care［J］.Acad Med，2013，88(3):309-313.

［4］ de Denus S，Letarte N，Hurlimann T，et al.An evaluation of pharmacists'expectations towards pharmacogenomics［J］.Pharmacogenomics，2013，14(2):165-175.

［5］ Otsubo Y，Ishiguro A，Uyama Y.Regulatory perspective on remaining challenges for utilization of pharmacogenomicsguided drug developments［J］.Pharmacogenomics，2013，14(2):195-203.