平心忘忧胶囊乙醇制粒工艺的比较研究

严霞，曹雅军，焦玉，胡思荣 （湖北中医药大学附属襄阳医院，湖北 襄阳441000）

平心忘忧胶囊是根据湖北中医名师胡思荣主任医师的临床验方制备而成的中药复方制剂，其由15味中药配方颗粒混匀制粒后直接填充而成，是中药配方颗粒直接应用于中药制剂的大胆尝试。全方由煅磁石、煅青礞石、胆南星、煅龙骨等15味中药组方而成，功能豁痰开窍，宁心安神，主要用于抑郁症、神经性失眠等，其在临床治疗中取得了很好的疗效。由于制备过程中，胶囊平均装量超出标示装量（0．31 g／粒），装量差异亦超出规定标准，且颗粒吸湿性强，易粘冲。针对这种情况，分别采用原工艺95%、90%及85%乙醇对其中药配方颗粒进行制粒及工艺比较，筛选出了最佳方案，改善了该颗粒流动性，有效解决了该胶囊的装量差异及粘冲问题。

1 材料

1．1 仪器 NJP－800全自动硬胶囊填充机（辽宁天亿机械有限公司）；CT－C热风循环烘箱（常州市佳腾干燥制粒设备有限公司；YK－60型摇摆式制粒机（广州市旭朗机械设备有限公司）；HPX－9052MBE恒温培养箱（常州诺基仪器有限公司）；不锈钢烘箱烘盘（常州市武进现代干燥设备有限公司）；10目、60目不锈钢药用筛（上海丰行筛网制造有限公司）；FA314型电子天平（上海豪晟科学仪器有限公司）。

1．2 材料 平心忘忧胶囊组方（煅磁石、煅青礞石、胆南星、煅龙骨等15味中药配方颗粒混匀而成，由江苏江阴天江药业有限公司提供，批号20120812）8 kg，共3份；95%，90%，85%乙醇适量；2号蓝白空胶囊（浙江华光胶囊有限公司，批号 P2202011）。CH3COOK、 MgCl2、K2CO3、NaBr、KI、NaCl、KCl、KNO3皆为 AR级。

2 方法与结果

2．1 制粒工艺考察

2．1．1 制备工艺流程 分别采用95%、90%及85%乙醇对平心忘忧胶囊的中药配方颗粒进行制粒，平铺于不锈钢烘箱烘盘中，每盘厚度约15 mm，入60℃烘箱中，每30 min翻动一次，60 min后调节温度至80℃，继续干燥180 min后取出，以10目药筛整粒，弃去不能过筛的过大颗粒，分别留取700 g，余皆上胶囊填充机进行填充制备。保持胶囊填充机运行速度为570粒／min。

2．1．2 休止角的测定 采用固定圆锥底法。底盘为直径7 cm的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3．5 cm，将样品从上部漏斗加入，使粉末通过下漏斗均匀流出，直到获得最高的圆锥体为止，测量锥体的高度（H），计算休止角（tgα＝H／R）。n＝3。

2．1．3 堆密度的测定 将样品均匀注入100 mL量筒中，然后举起，从2．5 cm高度垂直落在橡胶垫上，如此重复操作50次，测量样品最后体积，并精密称定质量，根据公式ρ＝m／v求出堆密度。n＝3。

2．1．4 细粉率的测定 取样品，精密称定（m1），以60目药筛筛析，精密称定过网细粉质量（m2），细粉率＝（m2／m1）×100%，n＝3。测定结果见表1。

2．1．5 装量差异检查 根据《中国药典》2010年版一部附录的有关规定［1］，随机抽取胶囊10粒，进行装量及装量差异检查，结果见表2。

由表1可以看出，采用原制粒工艺制备的颗粒，休止角在30°以上，颗粒流动性差，只能够满足基本生产需要。较大的堆密度使单位体积内颗粒质量增大，其平均装量亦增大。同时细粉率达18%以上，其粒度分布较宽，这也是造成休止角较大的原因。采用90%及85%乙醇进行制粒所得的颗粒，休止角降至30°以下，堆密度及细粉率降低，故粒径更均匀，流动性大大增强。

表2中，原制粒工艺制备的胶囊装量与标示装量0．31 g／粒相比较，超出装量差异限度的共有4粒，不符合胶囊剂对装量差异的要求。采用90%乙醇制粒的胶囊装量及装量差异完全符合质量规定，其平均装量为0．309 9 g。采用85%乙醇制粒所得胶囊装量过低，与标示装量相比，全部超出装量差异限度，故该工艺可不考虑。

可以看出，随制粒用乙醇体积分数的降低，颗粒流动性逐渐增强；堆密度逐渐下降的同时，平均装量亦降低。

2．2 临界相对湿度的测定 分别精密称取上述3种工艺所得颗粒1～2 mg，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中（厚约2 mm），干燥至恒重，然后分别放入盛有CH3COOK、MgCl2、K2CO3、NaBr、KI、NaCl、KCl、KNO3的过饱和溶液的玻璃干燥器中在25℃恒温培养箱中放置7 d（相应盐的过饱和溶液RH 值 为22．45%，33．00%，42．76%，57．70%，68．86%，75．28%，84．26%，92．48%），再精密称取样品。按下式计算吸湿百分率：吸湿百分率（%）＝（吸湿后质量－吸湿前质量）／吸湿前质量×100%。

表1 3种制粒工艺所得颗粒休止角、堆密度与细粉率（n＝3）Tab 1 Particles’angle of repose，bulk density and powder ratio of three kinds of granulating process（n＝3）

表2 3种制粒工艺所得胶囊装量及装量差异Tab 2 Volume and the amount of difference capsules of three kinds of granulating process

以吸湿百分率为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，得到吸湿平衡曲线，见图1、图2、图3。分别在图1、图2和图3的曲线两端做切线，两切线交点的横座标即为临界相对湿度（CRH）。

图1 95%乙醇制粒所得颗粒吸湿平衡曲线（25℃）Fig 1 Particles hygroscopic equilibrium curve by 95%ethanol granulating（25℃）

图2 90%乙醇制粒所得颗粒吸湿平衡曲线（25℃）Fig 2 Particles hygroscopic equilibrium curve by 90%ethanol granulating（25℃）

由图1、图2、图3可以看出，采用95%，90%，85%乙醇制粒所得颗粒的CRH分别为67%，71%，72%（25℃），表明随制粒用乙醇体积分数的降低，颗粒吸湿性逐渐降低；实验中也发现，采用上述3种工艺所制颗粒分别在相对湿度为68．86%，75．28%，84．26%环境下出现严重结块，与上述分析完全吻合。故采用90%乙醇制粒的工艺所得较原工艺吸湿性更小，对环境湿度的要求更低，只需控制环境湿度在70%以下即可顺利完成胶囊的填充。

图3 85%乙醇制粒所得颗粒吸湿平衡曲线（25℃）Fig 3 Particles hygroscopic equilibrium curve by 85%ethanol granulating（25℃）

3 讨论

药物颗粒的均匀性和流动性是影响胶囊剂装量差异的主要因素，装量不均匀与颗粒大小不均和流动性有关系。当药物颗粒大小相差悬殊时，大颗粒与小颗粒之间比例的变化会使胶囊剂填充量产生波动［2］。休止角愈小，流动性愈好。通常粒径越小或粒度分布宽的颗粒，其休止角愈大；而粒径圆、大且均匀的颗粒易流动，休止角小［3］。

中药配方颗粒本身已在喷雾干燥后进行制粒，但其粒度远不能适应胶囊剂制备的需要，故需在临用前进行二次制粒。原工艺采用的是95%乙醇制粒、整粒后填充，由于水分含量较低，乙醇很快挥发，导致大量细粉产生，此时颗粒比表面积增加，易引起吸潮，粘连胶囊填充机，对胶囊装量及药效发挥、胶囊设备清洁均不利。降低制粒用乙醇体积分数，采用90%乙醇制粒工艺，实际上增加了制粒时水分的含量，制得的颗粒较大、较圆整，接近球形，有效降低了颗粒比表面积，使粉末静电粘冲及粉末吸潮现象得到改善，此时流动性增强，颗粒间隙增大，装量随之降低；由于粒径增大，细粉率降低，粒度分布不再如先前大，颗粒均匀度增加，故在装量符合要求的情况下，其装量差异亦相应降低。结合CRH的测定结果，我们在生产的同时控制生产环境湿度在相应CRH以下（70%），吸潮粘冲现象得到有效改善，平心忘忧胶囊的填充制备得以顺利进行。

［1］中国药典．一部［S］．2010：附录ⅠL．

［2］张兆旺．中药药剂学［M］．北京：中国中医药出版社，2003：360．

［3］王宏顺，熊学敏．中药颗粒剂辅料筛选的研究［J］．江西中医药，2010，7（7）：65－67．