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紫杉醇脂质体临床应用进展

2012-12-09鲁治文钱章君

亚太传统医药 2012年12期
关键词:脂质体紫杉醇有效率

鲁治文,钱章君

(宜兴市人民医院,江苏 宜兴 214200)

1 紫杉醇

紫杉醇(paclitaxel,商品名:taxol)是从太平洋红豆杉树皮中发现的一种具有抗肿瘤活性的天然成分,1971年Dr Wall和Dr Wani[1]用核磁共振技术和单晶X-衍射确定了紫杉醇的化学结构,为复杂的二萜类化合物,具有带含氧四环的紫杉烷环及酯侧链,并证明其为抗肿瘤作用的有效成分。但是由于紫杉醇在树皮中的含量很低,且结构复杂难以分离提取,不易合成,基本不溶于水,导致给药困难,使研究工作进展缓慢。直到1979年Susan Horwitz[2]报道了紫杉醇具有独特的促进微管蛋白聚合,使微管不易解聚的机制后,才使人们再次对其在临床的应用产生兴趣。1983年开始I期临床试验[3],1992年美国FDA批准上市,商品名为tax-ol。现已广泛用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症的治疗。紫杉醇作为注射用化学药物,其临床应用的主要障碍是由于水溶性极差(不足0.03mg/mL)所致的药物转运问题[4]。现行紫杉醇注射剂中常通过加入浓度为6mg/mL的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)来协助转运。由于紫杉醇的临床治疗剂量相对较大(一般为135mg/m2),患者须忍受高浓度Cremophor EL,但Cremophor EL可致严重过敏反应,即使紫杉醇给药前预先服用地塞米松和H受体阻滞药,仍有一部分患者发生不同程度的过敏反应[5]。因此,开发研究紫杉醇新剂型,如注射用微乳、聚合物微粒(微囊、微球等)、纳米胶束、脂质体、磁性微球制剂等已成为一个热点。其中脂质体具有两亲性,毒性低,是一种较为理想的药物载体。

2 紫杉醇脂质体

脂质体(liposome)是由磷脂和胆固醇组成的具有类似生物膜的双分子层结构。1965年,英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现了脂质体,1971年英国Gregoriadis等将脂质体用作药物载体,采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中。脂质微粒外膜的磷脂或胆固醇具有两亲性,可使水难溶性物质增溶。相比于其他载体,脂质体具有以下优点:①组织相容性与细胞亲和性;②降低药物毒性;③可形成缓释效果;④提高药物的稳定性。

由江苏省药物研究所、江苏省脂质体药物工程研究中心、南京绿叶思科药业有限公司研究成功的注射用紫杉醇脂质体(商品名:力扑素)于2003年SFDA批准上市,是国际上第一个,也是国内首个获准上市的紫杉醇脂质体剂型。其药物载体由脂质体替代了传统的聚氧乙烯蓖麻油及无水乙醇复合溶媒,达到降低毒性,避免因溶媒引起的过敏反应,提高患者的顺应性和耐受性。

3 临床应用

紫杉醇脂质体的临床应用近几年来得到了广泛推广,研究结果表明紫杉醇脂质体治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的疗效较好,而且对其他癌症包括头颈部癌、宫颈癌也有较好的临床应用。

3.1 非小细胞肺癌

原发性支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占75%~80%[7],紫杉醇是一种新型广谱的抗肿瘤化疗药物,对非小细胞肺癌有较高的疗效。

王峰、王启华等[8]报道了紫杉醇脂质体与传统紫杉醇治疗非小细胞肺癌的临床观察,可评价疗效120例,与顺铂两药联用,试验组总有效率62.7%,对照组总有效率50.0%,差异无统计学意义(P>0.05)。主要不良反应为血液学毒性,以白细胞减少最明显(P>0.05)。其它非血液学毒性不良反应方面,皮疹、恶心呕吐和肌肉痛,试验组发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。表明紫杉醇脂质体联合顺铂治疗非小细胞肺癌和传统紫杉醇效果相当,但其溶媒所产生的皮疹、恶心呕吐和肌肉痛等不良反应较传统紫杉醇少。

杨晓光、赵峥等[9]报道了非小细胞肺癌术后淋巴结转移应用紫杉醇脂质体与传统紫杉醇化疗的临床近期疗效和不良反应,结果显示对于肺癌术后淋巴结转移患者,紫杉醇脂质体有效率较传统紫杉醇药物高(P<0.05),而且紫杉醇脂质体出现毒副反应者明显减少(P<0.05)。验证了紫杉醇脂质体具有淋巴系统的靶向性,对肺癌术后淋巴结转移具有较好的治疗效果。而过敏反应、胃肠道反应及神经毒性发生率低,药物安全性高,优势明显,具有良好的临床应用前景。与香菇多糖联用,晚期非小细胞肺癌患者生存质量更高[10]。

林琳,哈敏文等[11]报道的胸腔内灌注紫杉醇脂质体治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液,入组20例患者,经胸腔微创置管闭式引流放胸水后,给予紫杉醇脂质体150mg,稀释后第1、8天胸腔注入,治疗1个月后,评价疗效及毒副作用。结果紫杉醇脂质体组、顺铂组胸腔积液控制有效率分别为80.0%、60.0%,完全缓解率分别为30.0%、20.0%,两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。紫杉醇脂质体组生存质量提高明显优于顺铂组。结论紫杉醇脂质体经胸腔内注入治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液疗效、生活质量优于顺铂。

紫杉醇脂质体在老年小细胞肺癌(SCLC)上也有较好的疗效,岳峰、贾涛等[12]临床评价,与普通紫杉醇相较,紫杉醇脂质体在减少过敏反应方面有明显优势,不良反应发生率低,可相应增加化疗周期,提高肿瘤患者的疗效,是老年SCLC患者较好的一种选择。另外,紫杉醇脂质体联合卡铂二线治疗复发的SCLC,也显示出了好的疗效和安全性[13]。

3.2 胃癌

胃癌是我国恶性肿瘤发病率和病死率最高的肿瘤之一,传统方案以氟尿嘧啶、顺铂或阿霉素为主。近年来研究发现紫杉类药物应用于胃癌的化疗疗效也较好,紫杉类中以紫杉醇脂质体为佳,戚麟,高天慧等[14]通过周疗法比较紫杉醇脂质体与普通紫杉醇治疗胃癌的效果,结果表明紫杉醇脂质体联合方案与紫杉醇普通剂型的联合方案相比疗效相似,但毒副作用明显减少,值得在胃癌晚期中推广应用。

陈晓锋,张志远等[15]采用PCF方案(紫杉醇脂质体+顺铂+5-FU)一线治疗43例晚期胃癌,观察其疗效,39例患者完成2个周期以上化疗并可评价疗效,总有效率51.3%。中位无进展生存时间6.0个月,中位总生存时间11.5个月,1年生存率41.0%。主要的Ⅲ~Ⅳ级血液学毒性白细胞减少发生率为16.2%,显著地低于V325中DCF方案(多西紫杉醇+顺铂+5-Fu)的82.3%[16]。说明脂质体紫杉醇联合顺铂及氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌疗效肯定,毒副反应轻,对患者生活质量改善明显。

另有报道POX方案(紫杉醇脂质体+奥沙利铂+卡培他滨)新辅助化疗对于胃癌的应用也具有较高的疗效与安全性。王金泗,林孟波等[17]入组34例胃癌患者,采用POX方案有效率为73.53%。疾病控制率为94.12%。

紫杉醇脂质体可与多种化疗药物联合组成治疗胃癌的联合化疗方案,对初治和复治胃癌都有较高的有效率。随着肿瘤患者的增多,现也优选出适合门诊使用的XT方案:紫杉醇脂质体,60~80mg/m2,i.v.(3h输注)d1、8、15;希罗达,1000mg/m2P.O.BID D1~14,每3~4周重复。

3.3 卵巢癌

卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤,为妇科三大恶性肿瘤之一,预后最差。卵巢癌的一线化疗是以铂类为基础的联合化疗,卡铂联合紫杉醇化疗是卵巢癌的标准治疗方案,紫杉醇脂质体联合卡铂可以作为治疗卵巢癌的一种新的、安全、有效的方法。卢佳、芦芸等[18]系统评价了紫杉醇脂质体联合卡铂治疗卵巢癌的疗效和安全性,结果显示脂质体不影响紫杉醇的作用,不良反应方面,紫杉醇脂质体联合卡铂在降低肌肉关节痛、周围神经毒性、恶心、呕吐、面部潮红及皮疹的发生率上有明显优势。

在二线治疗复发卵巢癌中,紫杉醇脂质体联合奈达铂的疗效不错,童本定[19]采用此方案临床治疗60例复发性卵巢癌,所有患者均接受过卵巢癌细胞减灭术,术后均接受过以铂类为主的化疗方案(紫杉醇或多西紫杉醇联合顺铂或卡铂)4~6个疗程。60例患者均可评价疗效,其中完全缓解2例,部分缓解33例,稳定18例,进展7例,总有效率为58.33%。认为紫杉醇脂质体联合奈达铂是治疗复发性卵巢癌的有效方案。

3.4 乳腺癌

乳腺癌是目前威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一,一般采用手术治疗加术后放化疗治疗。随着医疗技术和人们对生存质量要求的提高,缩小手术范围或保乳手术成为新的治疗方向,临床化疗以新辅助、辅助和姑息治疗为主。

紫杉类作为联合用药方案常与蒽环类药物联用,耿丽、陈小兵等[20]报道紫杉醇脂质体+表阿霉素辅助化疗方案与紫杉醇+表阿霉素方案比较,前者临床有效率高于后者(P<0.05),毒副反应轻(P<0.05),对乳腺癌患者行术前辅助化疗有很好的控制效果。杨世斌,肖龙斌等[21]也临床观察了乳腺癌根治术后应用紫杉醇脂质体行辅助化疗效果,入组76例乳腺癌根治术后患者,试验组应用紫杉醇脂质体(135mg/m2)进行化疗,对照组应用传统紫杉醇(135mg/m2)进行化疗。结果76例患者均可评价疗效,全组患者中完全缓解(CR)6例,占7.8%;部分缓解(PR)21例,占21%,总有效率35.5%。主要不良反应为骨髓抑制、消化道症状、脱发、肌肉关节酸痛等,无严重超敏反应,试验组过敏反应较对照组明显减低(P<0.05)。说明对于复治患者,紫杉醇脂质体有效率较传统紫杉醇药物高,而且紫杉醇脂质体出现过敏反应者明显减少。

3.5 食管癌

食管癌是中国常见的消化系统恶性肿瘤之一,是消化系统肿瘤中预后较差的肿瘤之一,早期即可发生淋巴结和远处脏器的转移。很多食管癌患者来就诊时已属晚期,不能行手术治疗,预后较差。对于晚期的转移食管癌,联合化疗是一种重要的治疗方法。以往常用顺铂与5-氟脲嘧啶联合化疗,有效率25%~35%。近几年来,多种新药(包括紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、吉西他滨等)试用于食管癌的化疗,其中紫杉醇被认为是治疗食管癌最有效的药物之一,国内外研究表明,单药紫杉醇对食管癌就有一定的疗效[22],而紫杉醇脂质体因其临床效果较好且不良反应小而得到广大临床医务工作者关注。岳峰,贾涛[23]报道的TP方案治疗食管癌,入组68例晚期食管癌患者,实验组试验组33例给予紫杉醇脂质体80mg/m2静脉滴注,第1、8天,对照组35例给予紫杉醇80mg/m2,其余药物用法相同,结果实验组有效率36.4%,对照组有效率37.1%,差异无统计学意义,但不良反应实验组远低于对照组,有统计学意义。说明紫杉醇脂质体在减少过敏反应方面要优于普通紫杉醇。紫杉醇脂质体不良反应发生率低,因而可相应增加化疗周期,提高肿瘤患者的疗效,是晚期食管癌患者较好的一种选择。

周娟,黄小红等[24]采用TCF方案(紫杉醇脂质体+顺铂+5-FU)化疗,取得了较好的疗效,总有效率53.8%。另外紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗晚期食管癌疗效确切,不良反应较轻,值得在临床上对此开展进一步的研究[25]。

3.6 宫颈癌

宫颈癌(cervical cancer)是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤。近年来,随着化疗药物和方案的改进,化疗作为手术或放疗的辅助治疗手段逐渐应用于临床,紫杉醇类联合铂类方案(TP\TC方案)是临床常用的化疗方案。吴坤、陈姗姗等[26]使用TC方案比较了注射用紫杉醇脂质体与传统紫杉醇注射液在巨块型宫颈癌新辅助化疗中的近期疗效及毒副作用。结果治疗组和对照组总有效率分别为85.7%、55.0%(P<0.05);手术后病理检查治疗组淋巴转移l例(2.9%),对照组淋巴转移5例(25.0%)(P<0.05)。两组在血液学毒性方面差异无显著性;在非血液学毒性方面,治疗组皮疹和周围神经炎发生率均明显低于对照组(P<0.01或P<0.05),表明紫杉醇脂质体联合卡铂为中晚期宫颈癌患者提供了有效、低毒的新辅助化疗方案,可为患者赢得手术机会,改善预后;其疗效优于紫杉醇,在皮疹和周围神经炎毒性方面明显低于紫杉醇。另外,紫杉醇脂质体联合顺铂在中晚期宫颈癌以及宫颈癌的同步放化疗中均取得较好疗效,安全性高[27-28]。

紫杉醇脂质体还可以用来治疗头颈部肿瘤、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴瘤等,于瑞莲、杨兰等[29]观察紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期鼻咽癌的疗效和不良反应,治疗组采用紫杉醇脂质体135mg/m2静滴d1+顺铂25mg/m2静滴d1-3,对照组采用亚叶酸钙200mg/m2静滴d1-2+氟尿嘧啶400mg/m2静脉推注d1-2+ 氟尿嘧啶1200mg/m2微泵持续48h+顺铂25mg/m2静滴d1-3,结果:试验组(TP)和对照组(PF)总有效率分别为70.83%和54.17% ,两组Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少发生率相近,但口腔黏膜炎的发生率试验组明显低于对照组(P<0.05),说明紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期鼻咽癌近期疗效较好,不良反应较轻。紫杉醇脂质体用于膀胱癌、淋巴瘤目前报道的病例数虽不多,但从其初步疗效来看非常具有前景。

由上述多项临床观察与研究结果可以看出,就疗效而言,紫杉醇脂质体和普通紫杉醇没有明显差异。但就毒性反应而言,紫杉醇脂质体方案明显优于紫杉醇方案。周剂量紫杉醇脂质体方案较适合在门诊使用,尤其对于一般情况欠佳的肿瘤患者,力扑素有显著优势。

4 结语

紫杉醇脂质体(力扑素)是用卵磷脂等将紫杉醇进行包裹,提高药物的水溶性,从而减轻其毒副反应,特别是过敏反应的发生。由于制剂的改变,过敏反应和剂量限制性毒性之一的周围神经病变发生率大大减少,使得患者的耐受量有较大幅度的提高。Zhang等[30]报道了一项Ⅰ期临床研究结果显示脂质体紫杉醇在325mg/m2剂量强度时仍能很好地耐受,显著高于普通紫杉醇推荐的175mg/m2的常规剂量。而另一项Ⅰ期临床研究结果也显示紫杉醇脂质体的最大耐受剂量(MT D)为325mg/m2,在此剂量水平观察到的周围神经病变与普通紫杉醇175mg/m2剂量水平时发生的周围神经病变相当,并推荐提高紫杉醇脂质体至275mg/m2剂量水平以期进一步提高疗效[31]。

近年来的研究还显示脂质体包被的紫杉醇能改变肿瘤微循环,有抗血管生成的作用。因而紫杉醇脂质体(力扑素)在临床得到了较广泛的应用并取得了较好的效果。

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