高泌乳素血症的中西医药物治疗

2012-12-09河北省中医院内分泌科王敬

药品评价 2012年25期

河北省中医院内分泌科王敬

高泌乳素血症是指非生理状态下外周血中泌乳素（PRL）水平明显升高（女性＞25μg/L；男性＞20μg/L），是多种病因所致的下丘脑-垂体-性腺轴病变，患者常因月经稀发、闭经、溢乳和不孕就诊。流行病学调查数据表明[1,2]，在未经选择的正常人群中高泌乳素血症患病率约为0.4％，在单纯闭经患者中约占15％，闭经伴有溢乳的患者中约有70％；无排卵患者中占15％，无排卵伴有溢乳者中占43％，无排卵的多囊卵巢患者中占3％～10％；女性不孕不育症患者中催乳素增高占19.5％，男性不育症患者高催乳素血症的发生率约为5％。

高泌乳素血症的病因

高PRL血症的原因可归纳为生理性、药理性、病理性和特发性四类[3]。生理性高泌乳素血症升高幅度不会太大，持续时间不会太长，也不会引起有关病理症状。药物性高泌乳素血症临床非常常见，大多数是由于拮抗下丘脑PRL释放抑制因子（PIF）或增强兴奋PRL释放因子PRF而引起的，少数药物可能对PRL细胞也有直接影响，药物引起的高PRL血症多数血清PRL水平在100μg/L以下，但也有报道长期服用一些药物使血清PRL水平升高达500μg/L，而引起大量泌乳、闭经。病理性高泌乳素血症可见于下丘脑和垂体柄病变、甲状腺功能减退、垂体PRL腺瘤[4]、GH腺瘤、ACTH腺瘤、慢性肾功能衰竭、肝硬化等，还有人工流产、引产等妇科手术等。特发性高泌乳素血症与妊娠、服药、垂体肿瘤或其他器质性病变无关，多因患者的下丘脑－垂体功能紊乱，从而导致PRL分泌增加。

高泌乳素血症的临床表现

1.女性

1.1 月经改变和不孕不育高PRL血症可引起女性月经失调和生殖功能障碍。表现为反复自然流产、功能失调性子宫出血、月经稀发或闭经及不孕症。

1.2 闭经和溢乳高PRL血症时在非妊娠期及非哺乳期出现溢乳的为27.9％，同时出现闭经及溢乳者占75.4％。

1.3 其他可以见到如体重增加、进行性的骨痛、骨密度减低、骨质疏松。少数患者可出现多毛、脂溢性皮炎及痤疮，这些患者可能伴有多囊卵巢综合征等其他异常[5]。

2.男性

2.1 男性勃起功能障碍高PRL血症是导致男性勃起功能障碍的常见原因之一。反之，勃起功能障碍常常是高PRL血症的最早临床表现之一。不能射精和性高潮障碍等也是高PRL血症常见的性功能障碍的表现。

2.2 性欲减退表现为对性行为兴趣下降甚至消失。

2.3 生精减退男性不育。

2.4 第二性征减退可表现为胡须生长速度变慢，发际前移，阴毛稀疏、睾丸变软、肌肉松弛等。此外，尚有不少患者出现男性乳腺发育。

PRL腺瘤是病理性高PRL血症的最常见病因。肿瘤占位的临床表现包括头痛、视力下降、视野缺损和其他颅神经压迫症状、癫痫发作、脑积液鼻漏等。

高泌乳素血症的诊断

高PRL血症的诊断包括确定存在高PRL血症和确定病因[6]。

通过特异的临床表现或其他疾病检查过程中检查PRL水平而发现可疑患者，并进行综合分析而确诊高PRL血症。需要注意规范的血标本采集和准确可靠的实验室测定对判断是否为高PRL血症至关重要，尤其是PRL水平轻度升高时，需要重复测定确诊。病因诊断则需要通过详细询问病史、相应的实验室检查、影像学检查等排除生理性或者药物性因素导致的PRL水平升高，明确是否存在病理性原因。其中最常见的病因为垂体PRL腺瘤。鞍区病变的影像学检查主要为CT和MRI。

高泌乳素血症的现代疗法

高PRL血症的治疗目标是控制高PRL血症、恢复女性正常月经和排卵功能或恢复男性性功能、减少乳汁分泌及改善其他症状。

目前高PRL血症的治疗方法有多种，除药物治疗外，尚有手术治疗、放射治疗等，医生应该根据患者自身情况，如年龄、生育状况和要求，在充分告知患者各种治疗方法的优势和不足的情况下，充分尊重患者的意见，帮助患者作出适当的选择。西药治疗在临床中仍占有重要的地位。

目前临床主要使用多巴胺受体激动剂，适用于有月经紊乱、不孕不育、泌乳、骨质疏松以及头痛、视交叉或其他颅神经压迫症状的所有高PRL血症患者，包括垂体PRL腺瘤。常用的药物有溴隐亭（Bromocriptine）、卡麦角林（Cabergoline）和喹高利特（Quinagolide）。

溴隐亭的使用需要从小剂量起始，常用剂量为每日2.5～10mg，分2～3次服用，剂量的调整依据是血PRL水平。达到疗效后可分次减量到维持量，通常每天1.25～2.5mg。溴隐亭治疗可以使70％～90％的患者获得较好疗效，表现为血PRL降至正常、泌乳消失或减少、垂体腺瘤缩小、恢复规则月经和生育，在男性也可恢复性欲和生精、纠正男性不育。溴隐亭的不良反应主要是恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘，多数病例短期内消失。该药最严重的不良反应是初剂量时少数患者发生体位性低血压，个别患者可出现意识丧失，故开始时剂量一定要小。停药后复发率仍较高是目前需要解决的问题[7]。

卡麦角林和喹高利特是具有高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少，作用时间更长。对溴隐亭抵抗（每天15mg溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者改用这些新型多巴胺激动剂仍有50％以上有效。喹高利特每天服用1次75～300μg；卡麦角林每周只需服用1～2次，常用剂量0.5～2.0mg，患者顺应性较溴隐亭更好。

高泌乳素血症的中医中药治疗

高泌乳素血症是一种需要长期治疗且容易复发的疾病，很多医家尝试运用中医理论，对这种病证进行辨证论治，取得了满意疗效。高泌乳素血症属于中医月经后期、闭经、乳泣、不孕等范畴。

1.对其病因病机的认识

有医家认为[8]：肝肾同源，精血相生，肝体阴而用阳，其性条达，若肝体不柔，疏泄失常，肾不固密，开合失度，出现溢乳、闭经，肝肾阴亏，精血虚少，致血海充盈不足而经少、闭经。还有的医家认为[9]高PRL以肝郁肾虚为主，多因郁怒情志不遂而气血逆乱，冲任失调所致。柴松岩认为[10]，毒邪侵袭，郁积体内，郁而化热，是本病发生的主要病机。因阳明之病致排泄疏司，或为高泌乳素血症多伴泌乳的可能原因。《外科冯氏锦囊秘录精义》中指出：“胃气虚而不能敛摄津液；气血大虚，气不卫外，血不荣里而为之泄”。鉴于此，张卫红[11]等认为高泌乳素血症由脾气虚弱、固摄无力所致，治宜益气健脾、收敛固涩。《王旭高医案精华》谓：“乳房属胃，乳汁血之所化，无孩子而乳房膨胀，亦下乳汁，此非血之有余，乃不循其道以下归冲脉而为月水，反顺肝气上入乳房变为乳汁。事出反常，非细故矣……”。因此，高泌乳素血症临床辨证多属本虚标实之证，本虚以肾（阴、阳、精、气）虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚为主，标实则以肝郁为主，表现有痰、瘀、湿、郁4方面。肝郁始终贯穿于整个病程变化之中，肝脏居中，是气血调节的枢纽，同时协调联络各脏腑功能[12]。《女科切要》中记载：“肥人经闭必是痰湿与脂膜壅塞之故”。《丹溪心法妇人八十八》谓：“躯脂满，经闭者，以导痰汤加黄连、川芎”。临床上所见高泌乳素血症多是体质肥胖或素体痰湿之妇人，多兼有痰湿的证候。故吴心芳[13]等人归纳其病机为肝郁肾虚痰湿。胡翠芳[14]等认为肾对生殖功能的调整是遵循脑-肾-冲任-胞宫这条轴线进行，相当于现代医学中的下丘脑-垂体-卵巢轴的生理功能调节。并综合各家观点，归纳本病肾虚、肝郁、脾虚三者并存，且相互影响，其病机主要是湿、痰、郁、瘀。

2.高泌乳素血症的辨证论治

李虹[15]等将30例高泌乳素血症患者分为肝郁气滞、肾阳虚肝郁、肾阴虚肝郁、痰湿阻滞、脾虚血瘀 5个类型，分别治以疏肝理气、活血调经，补肾疏肝，温肾健脾、燥湿化痰，而针对脾虚血瘀者，则治以健脾化瘀，同时治疗中注重疏肝、清肝，取得满意疗效。袁惠霞等[16]则将高泌乳素血症分为肝郁化热证与肾虚肝旺证两种证型。针对肝郁化热型治以疏肝理气、活血调经，选用柴胡疏肝散加减。对肾虚肝旺型治以滋水涵木、调养充任，选用知柏地黄丸加减。王耀廷[17]将本病分为4型，肝郁气滞型治以疏肝解郁，和血调经，用逍遥散加牛膝、生麦芽；肝火上冲型治以清热疏肝，凉血调经，用丹桅逍遥散加味；肾虚肝旺型用神妙六逸丸加味；脾虚痰阻型治以健脾燥湿，豁痰通经，用苍附导痰丸加减。薛立斋在《校注妇人良方》中指出：“血者，水谷之精气也，和调五脏，洒陈六腑，在男子则化为精，在妇人上为乳汁，下为血海。”月经、乳汁均为气血所生化。叶天士云：“女子以肝为先天”，“调经肝为先，肝疏经自调”的说法。刘宇新[18]教授对高泌乳素血症从肝论治，肝气舒畅，则气血调和，经脉通畅，血海蓄溢正常，气血应时而下则为月经。肝经络乳，乳汁的蓄泄、分泌与肝的藏血、疏泄功能也密切相关。肝气调达，冲任通调，则经乳得常。肝藏血、主疏泄，有调节血量、疏畅气机的作用，肝血充盛，肝气调达，心情舒畅，方能月经正常并具备生育能力。认为肝郁是高泌乳素血症发病的核心病机，治疗高PRL始终围绕疏肝解郁，具体又可以分为肝郁气滞型、肝郁火炽型，肝肾阴亏型和肝郁脾虚型，分别治以疏肝、清肝、柔肝、抑肝，临床多使用逍遥散、二至丸、杞菊地黄丸等加味。3.高泌乳素血症的专方专药治疗

张海蓉[19]采用抑乳颗粒肾虚肝郁型高泌乳素血症，发现其可有效降低患者血清泌乳素水平，升高血清雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）水平，且与溴隐亭组相比，疗效无显著差异，但在减少复发方面占一定优势。刘银姣[20]在高泌乳素血症治疗中使用加味当归芍药散联合溴隐亭，与单用溴隐亭组相比疗程缩短，不良反应少，疗效相当。伍朝霞[21]用自拟清肝滋肾汤治疗高泌乳素血症，疗效显著，优于溴隐亭治疗，并在一定程度上减少复发。许筱梅[22]在临床中重用白芍治疗高泌乳素血症，白芍味酸苦性微寒，归肝、脾经，具养血柔肝、敛阴、缓急止痛等功效。现代药理研究表明，其主要有效成分白芍总苷除具有抗炎、镇痛、抗应激和免疫调节等作用之外，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的内分泌功能亦有明显影响。治疗高泌乳素血症白芍用量达30～100g，配合补肾健脾、养血调经、抑乳、化痰调脂等，通过疏肝养血、调理冲任，从而起到调节下丘脑-垂体-肾上腺内分泌轴功能、抑制泌乳素过量分泌的作用，效果明显。黄琼中[23]使用炒麦芽配合溴隐停治疗高泌乳素血症，泌乳素值的下降，月经恢复正常以及溢乳消失的情况均优于单用溴隐亭组。现代药理研究提示麦芽中含有麦角胺类化合物，能够抑制PRL分泌与释放，可能是其作用机制的一部分。

4.高泌乳素血症的其他中医特色疗法

刘莉莉[24]等尝试采用电针与中药配合的方法治疗高泌乳素血症，取得较好疗效。分析其作用机制，针刺可能具有调节内分泌作用，使下丘脑分泌 GnRH 增多，同时垂体对GnRH 敏感性升高。GnRH 可抑制 PRL 的合成和释放，促进LH和FSH的分泌，进而增加卵巢功能[25]。另有林文伟[26]等人采用推拿手法治疗高泌乳素血症，取其疏肝理气、补中祛瘀，运用多种手法结合，调理脏腑功能，取得良好效果，且具有简、便、廉、无不良反应等优势，有必要加以关注、深入研究。

目前，中医药治疗高泌乳素血症，在病因病机及治疗方面已有一定深度，临床研究显示中医药治疗该病的近期疗效与西药无明显差异，远期疗效较满意，复发率降低。但是机理不甚明确，有待进一步探讨。另外，目前关于本病中医诊断标准尚未形成，临床分型及疗效判断也不统一，不利于学术交流和深人研究。故在今后的研究中应早日统一诊断及疗效标准，对于临床上治疗高泌乳素血症有效的方药，应加强其作用机理的研究，进一步筛选出有效成分，以便开发出十分可行的方药供临床使用，以提高疗效。

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