妇科内分泌疾病药物治疗现状

南京医科大学附属南京妇幼保健院 李萍 史颖莉

妇科内分泌学主要涉及到妇产科、神经科、内分泌、生理和病理学等方面，以大脑皮层-下丘脑-垂体-卵巢轴的功能和调节为核心，研究由于其功能紊乱引发的一系列疾病，常见的如月经失调、不孕症、子宫内膜异位症、绝经相关疾病和性发育异常等。

女性生殖内分泌轴的发育、成熟、正常运转和功能衰退，不仅对生殖系统结构和功能的维持发挥着决定性的作用，而且对生殖系统以外的全身内分泌和代谢功能，如骨骼、糖代谢、脂代谢、肾上腺和甲状腺功能等也有着重要的影响。如绝经后女性体内雌激素水平降低、促性腺激素水平升高，不仅导致生殖功能丧失和靶器官功能衰退，而且全身各个系统也发生一系列变化；性发育异常主要是由染色体异常、单基因突变等遗传因素所致，既可以引起性腺发育异常，也可以通过影响生殖激素的分泌、调节或作用发挥而致病。正常的内分泌功能是维持女性正常的生殖功能和生殖健康的基础和决定因素。本文以卵巢功能衰退为例，抛砖引玉，对妇科内分泌疾病的药物治疗进行简要介绍。

卵巢是女性身体的重要标志之一。卵巢功能衰退，性激素分泌必然减少，导致机体一系列变化。及早发现和治疗卵巢功能减退，越来越受到医生和患者的关注。卵巢功能减退是指妇女在40岁以前因某种原因引起的月经改变、闭经、不育、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病，又称为原发性卵巢功能不全（POI）[1]、早绝经、卵巢早衰（POF）等。依据卵巢功能渐变过程将其分为四阶段：①隐匿型：表现为无明确原因的不孕症，基础促性腺激素在正常水平，但在超促排卵出现低反应。②生化型：表现为不孕症，促性腺激素水平增高，对超促排卵也表现为低反应。③显性型：表现为高促性腺激素水平同时有月经失调，即目前所说的卵巢早衰症状。④POF型：为原始卵泡池处于不可逆性的耗竭状态，表现为闭经、绝对不孕症、促性腺激素水平达绝经期水平[2]。

卵巢功能减退是一个连续性的病程，处于该状态下的妇女与自然绝经者有别，因为约50％患者的卵巢功能会呈现难以预测的波动，5％～10％的妇女在被确诊后仍能够妊娠甚至生育[1]。因此使用该名词能够对病情进行更确切的表述，并且减少患者及家属的恐慌。统计表明：女性平均自然绝经年龄在50±4岁[3]。Lawrence等总结原发性卵巢功能不全的发生情况：＜20岁的发病率为0.1‰；＜30岁的发病率为1‰；＜40岁的发病率为1％。2007年美国人口普查女性152981937人：15～19岁为10708736人，20～24岁为10096808人，25～29岁为10096808人，30～34岁为9637862人，35～39岁为10555754人，经统计发现原发卵巢功能不全者约100000人[4]。原发闭经患者中卵巢功能减退者占10％～28％，继发闭经患者中该因素占4％～18％[5]。由此可见，卵巢功能减退在临床上并不少见，且可能发生在各个年龄段。

卵巢功能减退治疗现状

目前，尚无一种治疗方法可以恢复卵巢功能。治疗前应充分评估患者具体情况，如年龄、病因、有无生育要求、经济状况，以制定个体化的治疗方案。

1.心理治疗及生活方式指导

卵巢功能减退带给这些患者的不仅是生理上的影响，更严重的是心理影响。尤其对于尚未生育的患者来说，突然被告知未来生育渺茫后，羞愧、焦虑、自尊心受伤等复杂负面情绪接踵而至，其痛苦可想而知。及时对这些患者进行心理疏导，促使其改变观念，面对现实十分必要[6]。对于未生育的妇女，不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢复甚至妊娠，应建议其尽快行赠卵胚胎移植助孕。吸烟与卵巢功能减退密切相关，因此，应鼓励吸烟女性戒烟；鼓励患者拥有健康的生活方式，保证充足睡眠，学会自我减压，适量运动。

2.激素补充治疗

卵巢功能减退之后，患者体内雌激素水平降低，常会出现潮热、易怒、排尿困难、阴道干涩等一系列围绝经期综合征症状。并且由于长期处于低雌状态，会引起内皮细胞功能障碍而形成动脉硬化早期病变，心脏疾病、阿尔茨海默病发病率增高[7,8]；另外，POI患者较同龄正常月经女性骨密度降低，比自然绝经妇女发生骨质疏松的几率增大[7]。因此，对于卵巢功能减退的患者来说，首要治疗就是激素补充治疗，以改善不适症状、预防远期并发症（骨质疏松、心血管疾病、阿尔茨海默病等）；还可防止子宫萎缩，为不能预期的自然妊娠或赠卵胚胎移植做准备。WHI的分析结果显示，年轻患者使用激素代替治疗对降低心血管疾病的发病率及其导致的全因病死率有绝对益处，但预防心血管疾病不能作为使用激素补充治疗的唯一指征[7]。使用前应严格掌握适应证和禁忌证。

激素补充治疗的剂量尽可能与生理剂量接近，且至少应持续至平均绝经年龄。雌激素是激素替代治疗的首选药物。为保护子宫内膜，降低子宫内膜癌的发病率，必须同时使用孕激素，目前常用的药物有芬吗通、克龄蒙等。因周期序贯疗法每月均有撤退性出血，年轻患者更易接受这种方案。但有部分患者愿意使用连续联合方案。一般来说，在末次月经1年以后才建议使用连续联合方案。激素补充过程中，应定期体检，定期评估治疗方案，及时进行修改。治疗期间有妊娠可能，故无生育要求者需要做好避孕措施，有生育要求者发现妊娠应立即停药。因口服避孕药中激素量超过生理所需剂量，故不推荐作为一线治疗药物[9]。

3.促排卵治疗

在确诊卵巢功能减退之后，仍有50％的患者卵巢内存在一定程度的发育中的卵泡，自然妊娠率达5％～10％，且分娩的婴儿80％健康。患者在确诊后仍有5％～10％的机会怀孕，但任何治疗措施都不能使妊娠率增加，即治疗或不治疗怀孕的可能性都是5％～10％，而且这种可能是不可预测的。虽有很多促排卵成功的报道，但前瞻性的病例对照研究显示这种治疗与激素补充治疗相比并没有显著性差异，妊娠可能是自然的间断卵巢功能恢复的结果[10]。因此，不推荐盲目使用促排卵治疗。

4.免疫治疗

因目前已经明确，有些卵巢功能减退与免疫因素有关，因而对有免疫因素证据的这部分患者进行免疫治疗有效。但到目前为止，还没有明确的方法鉴定免疫因素在卵巢功能减退中的作用，也没有明确的免疫治疗的指征和规范的用药方案，因为免疫抑制治疗可引起严重的不良反应，所以临床上并不推荐盲目应用免疫抑制剂治疗卵巢功能减退。

5.DHEA药物治疗

为数不多的临床试验卵巢功能减退患者行IVF过程中DHEA可有效增加超促排卵的卵泡和胚胎数目、提高其质量，提高受孕率，降低流产。这些结果在大量的动物实验中也得到证实，但由于缺乏大规模的前瞻性随机研究，故DHEA在其中的确切作用仍未最后明确[11]。作为一种有前景的药物，值得我们进一步去研究。

6.维持骨健康

卵巢功能减退患者较正常人群骨密度下降，因此应常规进行骨密度筛查，并给患者开出如何保持骨健康的教育处方。虽然在给予钙剂和维生素D，以及控制体重和运动方面没有详实的资料，但是在激素替代治疗的同时加用钙剂（1000～1500mg/d）及维生素D （400～800mg/d）能更好地预防骨质疏松的发生。患者中维生素D缺乏非常常见，应建议患者每日接受阳光照射至少半小时。并建议其进行形式多样的锻炼，包括慢跑、散步、爬楼梯以及适当节食[12]。如果有生育要求，不建议使用双磷酸盐类药物，因为这些药物在骨骼中的半衰期长，对胎儿的影响未知。

7.赠卵胚胎移植术

到目前为止，赠卵胚胎移植对POF患者来说仍是获得妊娠的最有效治疗。目前世界上各个治疗中心普遍存在卵母细胞来源困难的问题，我国卫生部规定今后赠卵的来源仅限于辅助生育技术获得的剩余卵母细胞，因此，赠卵来源就更为局限了。

8.中药治疗

根据中医理论,多数学者认为POI的主要病机是由于肾虚[13-15]，总体上遵循补肾健脾，调理冲任为治疗原则。根据本病的临床表现，主要分为肝肾阴虚型、脾肾亏虚型、肾虚肝郁型、肾虚血瘀型、肾阴阳两虚型等五型进行辨证论治。应用中西医结合治疗卵巢功能减退，优势互补，可为卵巢功能减退治疗提供更好的选择。

总 结

卵巢功能减退是一种常见妇科内分泌疾病，正如其他妇科内分泌疾病，其病因复杂，由于发病机制尚未彻底阐明，故治疗困难。妇科内分泌疾病发生时，如女性性早熟、功能失调性子宫出血、闭经、泌乳功能失常、绝经综合征等。对这一类疾病的治疗不能仅仅考虑盆腔生殖系统的局部病变，而应将中枢神经、下丘脑垂体、卵巢等外周内分泌系统当作一个整体系统来分析。

目前，妇科内分泌疾病的常用药物主要是各种激素，如性激素、促性腺激素、促性腺激素释放激素。由于激素类药物的研究进展迅速，品种繁多，如何选用是必须面对的一个问题。除了激素治疗外，常需根据疾病的不同，选用其他药物治疗，如二甲双胍治疗多囊卵巢综合征（PCOS）等，都需要对疾病及患病个体情况进行综合考虑、分析，选择适当的药物及剂量，对其进行综合治疗对提高患者生活质量具有重要意义。

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