二甲双胍在多囊卵巢综合征治疗中的作用

北京协和医院内分泌科 李曾一 李玉秀

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）以高雄激素血症、多毛症、无排卵和月经不调为特征，是育龄期妇女最常见的内分泌疾病之一，占不排卵性不孕症病因的50％～70％，患病率为育龄期妇女的5％～10％[1]。PCOS常与高胰岛素血症、心血管风险增加及2型糖尿病发生密切相关。

作为目前抗糖尿病的主要口服药物，15年前首次报道二甲双胍在伴有多囊卵巢综合征（PCOS）的肥胖患者中应用能够降低胰岛素抵抗[2]，且在6个月内显著降低了循环中的雄激素水平和体重，恢复排卵，改善月经周期[2]。随着时间的推移，越来越多的证据清晰地显示了PCOS和高胰岛素血症的患者使用二甲双胍的重要性，解决了多个问题如月经周期、肥胖、激素水平和代谢综合征（MS）。

PCOS的发病机制

PCOS是一种多因素、多基因疾病，由环境因素和遗传因素共同作用，其发生与下丘脑-垂体-卵巢功能失调、遗传、肾上腺功能紊乱、代谢等因素有关，部分PCOS患者的发病与特定基因（如CYP11A等）变异有关。PCOS的发病机制较为复杂，到目前为止尚未完全阐明，主要有下述几个方面。

1.雄激素增多

雄激素过多是多囊卵巢综合征的重要特点，其主要来源于卵巢和肾上腺组织。临床上80％～85％的PCOS患者有雄激素过多[3]，高雄激素血症是PCOS发病的重要条件。睾酮是雄烯二酮转换过程中间接产生的，在卵巢中也可直接产生。高雄激素血症型的PCOS患者其雄激素主要来源为卵巢，肾上腺也可起一定的作用。在肾上腺和卵巢中的雄激素合成酶——细胞色素p450c17功能失调是导致PCOS雄激素增多症的主要发病机制[4,5]。睾酮在5α-还原酶的作用下转化成更有效能的雄激素双氢睾酮。皮肤中5α-还原酶活性的过量或正常决定了多毛症是否出现[6]。大多数循环中的雄激素是结合在雄激素结合蛋白（SHBG）上并没有生物学活性的。SHBG或其他结合蛋白水平下降均可导致循环中游离的雄激素反应性升高。PCOS多毛症常常发生在SHBG水平下降和肥胖的患者中[7]。雄激素可直接或间接导致血糖代谢的改变，并最终成为胰岛素敏感性下降的原因之一。雄激素可直接抑制外周和肝脏的胰岛素活动。在PCOS患者中睾酮能够通过减少葡萄糖转运蛋白4（如GLUT-4）的数量和效能诱导肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗[8]。SHBG基因变异可导致SHBG水平降低，研究表明SHBG基因启动子区转录活性与（TAAAA）n 重复序列长度有关，而错义突变P156L可导致SHBG与激素配体结合异常，引起SHBG分泌不足[9]。

2.促性腺激素释放异常

PCOS患者具有高LH血症、较低的FSH水平，LH/FSH通常大于2～3，主要由下丘脑-垂体功能失调引发[10]。黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）由垂体分泌，是调节女性生殖的重要激素。PCOS患者可能存在原发性下丘脑-垂体功能失调和雌激素反馈抑制异常，导致LH分泌增多。LH可刺激卵泡细胞增生，产生大量雄激素，进而加重PCOS的症状。

3.胰岛素抵抗和高胰岛素血症

胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症是PCOS患者的一大特点。研究发现，与胰岛素代谢相关的基因突变与PCOS的发生有关。胰岛素受体基因INSR是研究较多的基因之一，其第17外显子的多个位点已被证实与PCOS发病有关。胰岛素相关基因多态性可导致胰岛素分泌代谢通路异常，可导致胰岛B细胞功能失调，出现高胰岛素血症。同时肝脏胰岛素代谢清除率降低，肌肉和脂肪组织磷酸化异常，卵巢高雄激素血症降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原合成，导致葡萄糖刺激减少。这些因素与胰岛素抵抗的发生亦存在联系。

4.肥胖

PCOS患者中肥胖者占30％～60％，其甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平显著升高[11]。大量研究显示PCOS患者瘦素、脂联素、抵抗素等脂肪因子水平明显异常[12]。瘦素可通过性腺轴间接影响卵巢性腺激素释放，还可直接抑制卵巢颗粒细胞上芳香化酶活性，组织雄激素向雌二醇转化，导致高雄激素血症形成[13]。

5.其他因素

PCOS的发病与环境、种族、子宫内环境、生活方式及心理等因素均有关。此外，炎症介质如C反应蛋白、白细胞介素18、肿瘤坏死因子α等亦可通过抑制肌细胞糖代谢、抑制过氧化物酶体增生物激活受体γ活性、降低胰岛素敏感性等途径起作用。

PCOS的诊断标准

尚未完全统一，到目前为止仍有争议。传统的PCOS诊断多以2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的（ESHRE/ASRM）鹿特丹专家会议推荐的标准为参考，即：①稀发或无排卵；②高雄激素血症的临床体征和/或生化指标；③卵巢多囊性改变。此三项中有两项即可诊断PCOS。诊断PCOS时，应先排除其他病因（如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素肿瘤等）。

二甲双胍治疗PCOS的作用机制

PCOS发病机制复杂，临床表现广泛，故针对其发病机制各个环节的治疗药物亦种类繁多。二甲双胍虽是治疗2型糖尿病的一线药物，但近年来其在PCOS患者中良好的治疗作用也引起人们的普遍关注。二甲双胍自1957年应用于临床以后，已具有50多年历史，可抑制葡萄糖吸收，降低肝糖原合成，增加外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍可改善胰岛素抵抗，从而参与PCOS患者高雄激素血症、无排卵等机制的调节。

PCOS患者中有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的占45％～65％[14]，显著高于BMI和年龄相匹配的正常人[15]。研究表明，PCOS患者不论体重减轻前还是减轻后，其基础胰岛素水平均较高[16]。雄激素水平升高和胰岛素敏感性降低是独立于肥胖和体脂分布等因素之外的PCOS发病机制，其与胰岛素受体转导异常有关。研究证明，无论在体内或体外，胰岛素均可调节垂体LH分泌[17]，高胰岛素血症的改善可介导LH水平的显著降低[18]。除卵巢功能外，胰岛素抵抗还影响了其他器官和组织。高胰岛素血症降低了肝脏SHBG的合成，改变了肌肉内线粒体氧化，介导了卵巢内的无排卵、滤泡生长闭锁。胰岛素过量可使雄激素水平升高，阻碍滤泡成熟，细胞色素P450c17α活性增强，从而增加17羟孕酮（17OHP）、雄烯二酮和睾酮水平。卵巢内的雄激素水平升高可降低滤泡功能和卵巢活性，从而介导间质增生和卵泡闭锁[19]。

二甲双胍可降低肝脏葡萄糖生成，抑制糖异生，降低胰高糖素介导的糖异生作用。在外周组织，二甲双胍通过葡萄糖转换系统增加葡萄糖吸收。在PCOS中，胰岛素抵抗降低了胰岛素刺激葡萄糖转化到外周细胞能力，同时降低葡萄糖对于胰岛素的反应。报道显示，二甲双胍可作用于胰岛素受体，增强胰岛素受体应答，从而减少2型糖尿病胰岛素和胰岛素原的生成[19]。除上述对于胰岛素的作用之外，二甲双胍还可通过直接和间接途径影响类固醇合成，对PCOS患者的激素异常起作用[18]。PCOS卵巢功能的改善是二甲双胍对卵巢的直接调节作用和二甲双胍介导的对卵巢类固醇合成影响双重作用的结果。

二甲双胍治疗PCOS的临床应用效果

1.二甲双胍对于排卵的作用

最近一项荟萃分析表明，二甲双胍在促排卵方面效果显著[20]，《新英格兰医学杂志》发表的一篇随机对照研究显示，二甲双胍为单卵泡性促排卵，而克罗米芬（CC）则为多卵泡募集，其患者受孕率和胚胎成功植入率较高[21]。但二甲双胍的使用可改善克罗米芬抵抗的PCOS患者再次应用CC后的排卵率和妊娠率[22]。

2.减少流产及妊娠并发症：

PCOS患者流产率较非PCOS妇女高，高血浆纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）水平和妊娠相关子宫内膜蛋白（glycodelin）减少是引起PCOS患者流产的重要危险因素。研究显示，妊娠期间持续应用二甲双胍可降低PCOS患者自然流产率及妊娠期糖尿病的发生[23]。Tang等报道，在体外受精中，101例PCOS女性应用二甲双胍组在治疗4周后其妊娠率明显增高[24]。

3.改善雄激素增多症

二甲双胍可直接作用于卵巢，降低卵巢细胞色素P450c17α活性，减少雄激素合成。在一项非肥胖的PCOS患者研究中，口服二甲双胍6个月后，患者血糖LH和睾酮水平明显降低，胰岛素敏感性增强，并均恢复月经[25]。有报道称，胰岛素增敏剂的治疗并不能比口服避孕药更好的降低雄激素[26]。但最近报道显示，二甲双胍在患者存在胰岛素敏感性异常时可发挥最大作用[27]。

临床上，应用二甲双胍还可对降低腰围、BMI、血糖、2型糖尿病风险等具有良好疗效。

4.治疗剂量

目前二甲双胍治疗PCOS的用药剂量尚无统一标准，大多选用500～1500mg/d。二甲双胍治疗PCOS可有多种疗效判断指标，如规律月经的恢复、排卵、体重减轻及多毛的减少等。

小 结

总之，二甲双胍可有效改善PCOS患者胰岛素敏感性，并通过多种途径改善PCOS患者临床症状，可作为PCOS治疗的较好选择，为广大PCOS患者提供更多治疗方法。

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