妇科恶性肿瘤的激素补充治疗

北京积水潭医院 赵芳 孙丽芳

性激素补充治疗可以缓解雌激素缺乏的相关症状如潮热、失眠、泌尿生殖系统萎缩等，预防绝经后骨质疏松及冠心病等，目前大部分妇科医师已达成共识，激素补充治疗利大于弊，并建议健康绝经后妇女应用激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）。随着妇科恶性肿瘤治疗水平的提高，恶性肿瘤患者的生存率提高、生存时间也明显延长，这些肿瘤患者中相当的比例为育龄期女性，肿瘤治疗如手术切除卵巢或放射治疗导致人工绝经或自然绝经，出现较自然绝经更严重的症状，严重影响患者的生活质量。近年来对妇科恶性肿瘤患者能否应用HRT进行了广泛研究，本文将妇科恶性肿瘤患者应用HRT的研究综述如下。

子宫内膜癌与HRT

子宫内膜癌作为妇科恶性肿瘤中最常见的肿瘤，其与雌激素的关系最明确。1975年临床证实单用雌激素补充治疗明显增加子宫内膜癌的风险[1]，尽管应用雌激素加用孕激素降低子宫内膜癌的发生率，但子宫内膜癌治疗后HRT一直被列为禁忌。Beresford[2]等的研究显示，应用HRT的妇女患子宫内膜癌的危险性增加4倍，即使每月应用孕激素10d以上，患子宫内膜癌的相对危险度（RR）仍为113，应用HRT5年以上的妇女患子宫内膜癌的RR为215，说明加用孕激素虽能降低发生子宫内膜癌的RR，却不能完全消除患子宫内膜癌的风险。1986年Creasman[3]等率先对221例I期子宫内膜癌患者术后HRT进行研究。研究将患者分为两组，47例在平均术后15个月应用倍美力，174例未用雌激素作为对照，两组患者的肿瘤分期、侵及内膜厚度、淋巴结转移等均无显著差异，平均随访60个月，结论：应用倍美力组患者复发率低，无瘤生存时间长。但该研究系非随机回顾性分析，术后15个月才开始使用雌激素，可能已经筛除了短期内的易发病例，应用雌激素的途径、剂量不统一，使结论存在一定的偏差，但该研究至少说明了HRT并没有增加早期子宫内膜癌的复发率，Ⅰ期子宫内膜癌也并非HRT禁忌。Lee等[4]于1990年对Ⅰ期低危子宫内膜癌患者进行回顾性研究，得出相似结论：低危子宫内膜癌患者行HRT不增加复发率。Chapman等[5]于1996年对123例Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌患者进行了研究，结果用Kaplan-Meier分析得出HRT组无瘤生存优于非HRT组，中高分化患者中HRT组无瘤生存明显优于非HRT组。2001年Suriano[6]评价了子宫内膜癌患者应用HRT的安全性，将1994年～1998年的249例Ⅰ～Ⅲ期患者纳入研究，HRT组130例，57％的患者在术后6个月开始口服结合型雌激素0.625mg/d；对照组119例，两组中各选75例作为配对研究，HRT组平均随访83个月，仅2例（2.67％）复发，而对照组平均随访69个月，11例（14.7％）复发。Longrank检验表明HRT组具有较长的无瘤生存期（P=0.006），HRT未增加子宫内膜癌患者复发或死亡的危险性。

综合以上小样本的回顾性研究，目前尚无HRT增加子宫内膜癌复发风险的证据。子宫内膜癌肿瘤侵犯组织表浅，分化良好，细胞分级多为1或2级，患者预后良好，25％的子宫内膜癌发生于绝经前妇女，其中5％的妇女在40岁前发病。早期子宫内膜癌Ⅰ、Ⅱa期彻底手术治疗基础上，无高危复发因素者（中高分化，侵及肌层＜1/2，无淋巴转移，腹腔细胞学阴性）可以严密监测下HRT治疗，以提高生存质量[7]。一般对绝经前后发生子宫内膜癌的患者，特别是绝经前发病的妇女，不宜应用HRT。内膜癌患者是否采用激素补充治疗，使用时机、采取哪种方案，需与患者充分沟通，权衡利弊，谨慎选择最有利的方案。对于内膜癌患者激素补充是否添加孕激素目前尚无定论，由于孕激素可以有效的拮抗雌激素对子宫内膜的刺激，雌孕激素联合应用的激素替代治疗降低内膜癌的发生风险，因此，目前推荐采用雌孕激素联合方案。对于是否加用孕激素以及对预后、生存率的影响，需长期大样本多中心研究支持。

卵巢癌与HRT

1.HRT与卵巢癌的危险性

许多学者对HRT是否增加卵巢癌的风险进行了研究，对于HRT与卵巢癌的相关性尚存在争议。多数学者认为应用HRT增加女性罹患卵巢癌的风险，尤其是增加上皮性卵巢癌的风险。Morch等[8]进行的前瞻性研究结果显示正在进行HRT的妇女患卵巢癌（所有类型）的RR为1.38（95％CI 1.26～1.51），患上皮性卵巢癌的RR为1.44（95％CI 1.30～1.58），而曾经应用过HRT的妇女患上皮性卵巢癌的风险也有所增加，RR为1.15（95％CI 1.01～1.30）。应用HRT的妇女患卵巢癌的风险随停药时间的延长而有所降低。英国一项研究[9]（共948576名妇女参与）的结果也显示HRT可增加卵巢癌发病率和死亡率，且其患卵巢癌的风险随着应用时间的延长而增加。HRT与卵巢癌发生的组织类型明显相关，与从未应用HRT的妇女相比，正在应用HRT的妇女患浆液性癌的风险高于其他类型癌。

2.卵巢癌术后HRT

目前多数卵巢癌患者初诊时需行根治性手术切除双侧附件，患者体内的激素水平瞬间下降，围绝经症状更加明显。但卵巢癌为激素依赖性肿瘤，应用HRT的报道较少。Mascarenhas[10]等对诊断前、后应用HRT的649例卵巢癌和150例交界性卵巢肿瘤患者的5年生存率进行了前瞻性队列研究，结果显示在诊断卵巢癌后应用HRT的患者生存率提高，其中诊断前、后应用HRT的浆液性卵巢癌的患者5年生存率有所提高，而黏液性癌、内膜样癌及其他肿瘤的患者生存率则无显著变化，诊断前后HRT的应用并未降低交界性肿瘤患者的生存率。Guidozzi等[11]对绝经前或围绝经期的130例Ⅰ～Ⅵ期的上皮性卵巢癌手术加化疗患者进行随机前瞻对照研究，肿瘤细胞减灭术后6～8周开始用倍美力0.625mg/d，结果59例应用倍美力患者32例（54％）复发，无瘤生存期为34个月，总生存期44个月，66例未用者中41例（62％）复发，无瘤生存27个月，总生存期34个月。表明雌激素治疗未影响上皮性卵巢癌患者的无瘤生存及总生存时间。Ursic-Vrscaj等对24例卵巢浆液性囊腺癌患者进行1：2配对研究，结果随访49个月，HRT组5例复发（21％），死亡危险性0.9，对照组15例复发（31％）。研究结果显示：两组之间死亡率和复发率差异并无统计学意义，而HRT治疗组的患者生存质量明显改善。

综上所述，目前尚无证据证明卵巢癌术后应用HRT会降低患者的生存率，且由于HRT可有效提高患者术后生存质量，必要时可考虑应用。HRT应用10年以上轻度增加患卵巢上皮癌的风险，而上皮性癌的5年生存率较低，在上皮性癌患者有限的生存时间内，HRT改善生活质量，益大于弊。

宫颈癌与HRT

1.HRT与宫颈癌的危险性

尽管宫颈管内上皮细胞有雌孕激素受体，并随激素水平影响而变化，但宫颈癌常见鳞癌，为非激素依赖性肿瘤，为感染性疾病，与乳头状瘤感染相关，视个体情况可保留卵巢。而宫颈腺癌为激素依赖性肿瘤，手术时同时行子宫及双附件切除。Smith等[12]对105例HRT的绝经后妇女与对照组比较，患乳头状瘤样病毒感染发生率无差异，说明HRT不增加宫颈鳞癌发生风险。Parazzini等[13]对645例40～75岁的宫颈癌患者进行对照研究，HRT应用小于1年者比值比（OR）为0.6，1年以上OR为0.5，研究表明HRT并未增加宫颈癌发生危险，反而具有保护作用。

2.宫颈癌患者术后HRT

Ploth等[14]对经过手术治疗及放疗后的120例Ⅰ期和Ⅱ期宫颈鳞癌患者研究发现，应用HRT的患者5年生存率80％，与未用HRT的65％相比较无统计学差异，两组复发率分别为20％和32％，差异无统计学差异，应用HRT者绝经症状明显改善，而且长期化疗后直肠、阴道、膀胱等部位的合并症明显减少，因此主张早期宫颈癌术后应予HRT。

宫颈腺癌近年来发病率上升明显，尤其发生于35岁以下女性，发病与雌激素相关。Lacey等[15]采用病例对照方法，比较了HRT对宫颈腺癌和宫颈鳞癌的影响，其相对危险度分别为2.1和0.85，其中单用雌激素组的相对危险度分别为2.7和0.86，而采用雌孕激素联合方案的腺癌组相对危险度是1.1，提示雌激素是宫颈腺癌的高危因素。对于宫颈腺癌的HRT更应慎重。

其他妇科肿瘤与HRT

目前HRT与其他妇科恶性肿瘤如外阴癌、阴道癌、子宫平滑肌肉瘤、原发输卵管癌危险性研究较常见的宫颈癌、子宫内膜癌更少，Karen[16]在外阴癌激素影响因素的病理对照研究中，共纳入外阴癌患者330例，对照1010例，未发现性激素使外阴鳞癌发病风险增高。Burger[17]认为HRT对外阴、阴道鳞癌无明显影响，可行HRT。

目前国内外缺乏在妇科恶性肿瘤患者进行HRT的大规模、随机双盲对照研究，随着对妇科恶性肿瘤的术后治疗的进展，越来越多的患者要求改善生活质量，HRT的前景广阔。近年来植物雌激素用于缓解患者的绝经症状的报道越来越多，如植物药物黑升麻，无雌激素活性，对于对雌激素敏感的乳腺癌、子宫内膜癌患者选用植物药黑升麻控制绝经症状，同时并未增加癌症复发风险。对激素依赖性妇科恶性肿瘤患者是个可选择的HRT药物。恶性肿瘤患者应用HRT必须有适应症且无禁忌证，对个体患者根据其病理类型、分期、肿瘤是否为激素依赖性等综合评估，制定个体化的HRT方案，慎重选用，既不应盲目排斥，也不可滥用，使患者最大限度获益，并将HRT带来的风险降至最小。

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