从典型病例谈女性雄激素增多症的诊治

田亚敏 巴建明

正常女性雄激素75％来自于卵巢，25％来自于肾上腺。女性体内具有生物活性的雄激素包括睾酮（T）、双氢睾酮（DHT）等水平升高或活性增强会导致女性雄激素增多症。其临床表现多样，皮肤的表现多为多毛、皮脂分泌增加或痤疮。当血中雄激素达一定水平时，则出现男性化表现，如声音低沉、乳房缩小、肌肉增强、喉结突出、颞部脱发、阴蒂增大、闭经等表现。一般女性高雄激素血症最常见病因是多囊卵巢综合征（PCOS），约占70％，其他病因包括先天性肾上腺皮质增生及分泌雄激素的卵巢肿瘤、分泌雄激素的肾上腺肿瘤、库欣综合征、卵泡膜细胞增殖症等，另外可能由药物如外源性雄激素摄入过量引起。分泌雄激素的肾上腺肿瘤及卵巢肿瘤在临床上非常罕见。本文报道2例典型女性男性化、雄激素增多的病例，并结合文献，对其诊断、鉴别诊断、治疗及预后进行讨论。

【病例1】

1.病史摘要

患者女性，15岁，因外生殖器畸形12年，血压升高半年于2011年8月10日入院。患者自幼肤色偏黑，嗓音低沉，汗毛重，3岁时发现阴蒂肥大。12岁时开始乳房发育，唇上出现稀少胡须，至15岁时一直无月经来潮。入院前查染色体核型为46，XX。入院后查体：身高138cm，体重36kg。血压波动在110～150/80～110mmHg，心率108次/分。双侧乳房对称，BII期。阴蒂肥大，约3cm×1.5cm×1cm，阴毛色深浓密，PⅣ期，有明显大、小阴唇，尿道口开于阴道口前端。实验室检查示血常规、生化指标正常，甲状腺功能、生长激素、IGF-1正常；性腺五项示LH14.63mIU/ml（0.5～76.3mIU/ml），FSH6.42IU/L （1.5～33.4IU/L），P8.64nmol/L（0.48～89.14nmol/L），T3.35nmol/L（0.35～2.6nmol/L），E2221.26pmol/L （48.2～1531.8pmol/L），脱氢表雄酮（DHEAS）164μg/dl （35～430μg/dl），17-羟孕酮（17-OHP）3.15ng/ml （0.3～3.34ng/ml）。ACTH、皮质醇节律正常，24h尿游离皮质醇、尿儿茶酚胺在正常范围内。卧位醛固酮、肾素、血管紧张素水平不高，立位后无明显升高，立位ARR比值为23。行GnRH兴奋试验，提示垂体促性腺激素储备功能尚可。骨龄片示骨骺基本闭合。妇科超声示卵巢正常，子宫小。腹部CT示右侧肾上腺区囊实性混合性占位，密度不均，呈不均匀强化。肾上腺MRI示右侧肾上腺区约11.5cm×7.7cm×7.9cm含脂质富血供巨大实性肿块伴局部坏死，考虑：低度恶性或恶性肿瘤，肾上腺皮质腺癌可能性大。临床诊断为分泌雄激素的肾上腺肿瘤。给予外科手术治疗。肿瘤约12cm×7.5cm×5cm，包膜完整，切开后局部见坏死、出血。病理诊断为肾上腺皮质肿瘤。免疫组化示CgA（+），Syn（灶状+），Ki-67（+＜5％），S-100（-），Vimentin（+），CK（+），inhibin（+），MelanA（+）。术后第4天复查T降至0.75nmol/L，术后第9天T0.86nmol/L，E2133.23pmol/L，DHEAS＜15μg/dl，17-OHP0.61ng/ml。术后第14天T＜0.35nmol/L，E2343.18pmol/L。术后3个月患者月经来潮，汗毛较以前略有减少，身高无明显改变，乳腺无进一步发育。在未服用降压药物情况下，血压恢复至130～140/90～100mmHg。

2.讨论

分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤，亦称男性化肾上腺皮质肿瘤，与先天性肾上腺皮质增生症（CAH）、女性化肾上腺皮质肿瘤共同构成肾上腺性征异常综合征（adrenogenital syndrome）。此类患者女性较男性多见，染色体核型和性腺正常或基本正常，临床主要表现有高血压、电解质紊乱、外生殖器形态和性腺功能异常。由于体内雄激素水平升高，出现女性男性化、男性性早熟等表现。CAH系因肾上腺类固醇激素生物合成过程中所需的一种或多种代谢酶先天性缺乏导致雄激素合成和分泌增加，肾上腺皮质增生。主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退、女性假两性畸形。临床上21α-羟化酶缺乏症最为常见，约占CAH总数的80％～90％[1]，其次为11-β羟化酶的缺乏，17α-羟化酶的缺乏则十分少见。21α-羟化酶缺乏症包括单纯男性化型、失盐型及迟发型。单纯男性化型婴儿期即可出现明显性早熟，女婴有阴蒂肥大、阴唇融合等。失盐型除男性化表现外，另外还有低血钠、高血钾及代谢性酸中毒、低血糖症状。迟发型是21α-羟化酶轻微缺乏所致。患者早期发育正常，女性患者青春期后逐渐出现男性化表现。男性患者表现为性早熟、身高增长加速、骨龄超前等。成年女性有月经不规律、不孕等症状。肾上腺CT示双侧肾上腺增生。必要时可行ACTH兴奋试验或地塞米松抑制试验明确诊断。

男性化的肾上腺皮质肿瘤很罕见。主要包括肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌。已报道的50例患者中，绝大多数是女性。青春期前发病的女性患者，首发症状多为阴、腋毛丛生和阴蒂肥大，而无阴唇融合，骨龄提前；至青春期尚无乳房发育，闭经；声音低沉、色素沉着、皮肤痤疮等。成年女性发病多在30～40岁，也见于绝经女性。多毛症表现明显。颜面、四肢、躯干部毛发分布密集，阴毛呈男性分布。阴蒂肥大出现在80％的病例中。肿瘤可以产生某些或全部肾上腺皮质类固醇。雄激素的升高包括DHEAS、DHEA、羟基雄烯二酮（OHA）、雄烯二酮和T升高，DHEA常常＞800μg/dl。偶见仅分泌T的肿瘤。促性腺激素水平往往不被抑制。与CAH相反，男性化肾上腺肿瘤患者血DHEAS及尿17-酮类固醇（17-KS）不能被地塞米松抑制，呈自主分泌而不依赖于ACTH，且血清电解质往往正常，醛固酮和皮质醇的分泌也基本正常。肿瘤大小不一，CT或MRI检查有助于发现肿瘤。CT检查肾上腺腺瘤呈与肾上腺侧支相连或位于两侧支之间的孤立性肿块，边界清楚。肾上腺皮质癌病变呈类圆形、分叶状或不规则形，发现时多数已较大，中央可有坏死和出血，可见散在结节状钙化。MRI检查肾上腺腺瘤多数呈类似肝实质的等信号。肾上腺皮质癌病变呈低于肝实质的低信号。多数需经外科手术治疗，预后良好[2]。本例患者血清T升高，骨骺闭合，查体示外生殖器畸形，腹部超声及MRI均示肾上腺区巨大占位，结合其DHEA、17-OHP、肾素、醛固酮、皮质醇、ACTH及尿儿茶酚胺等激素均在正常范围内，排除了CAH、库欣综合征等，诊断为分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤。关于肿瘤良、恶性的鉴别往往比较困难。目前国际上普遍接受的是Weiss评估系统，包括：①Furhaman核极数为Ⅲ～Ⅳ级。②核分裂相＞5个/50HPF。③具有非典型核分裂相。④透明细胞占整个肿瘤比例≤25％。⑤透明细胞弥漫分布＞30％。⑥坏死。⑦侵犯静脉。⑧出血。⑨侵犯包膜。以上每条组织学特征为1分，≥3分者提示恶性肿瘤，＜2分者尚属良性，其中②、③、⑦仅见于肾上腺皮质癌，因此，Weiss将这三条标准作为恶性肾上腺皮质肿瘤最主要的组织学特征[3,4]。诊断一旦确立，尽早手术切除肿瘤。国外报道[5]225例肾上腺肿瘤患者，＞85％肿瘤是良性的，腹腔镜下肾上腺切除是治疗肾上腺肿瘤的主要手段。恶性者手术后需辅助放疗或化疗。如有多处转移、无手术指征时，可采用米托坦[6]、酮康唑、O,P'DDD等试验性治疗，这些药物能抑制类固醇的过度产生，可在一定程度上改善临床表现，但不能提高患者的存活时间。

【病例2】

1.病史摘要

患者女性，42岁，农民。主因月经不规律10余年，面色变黑、变声、闭经3年余入院。患者10余年来月经不规律，曾在当地医院行3次刮宫术，症状无改善。3年多前因“闭经”在当地医院查T3.7nmol/L （＜0.35～2.6nmol/L），E286.52pg/mL，FSH7.78mIU/L，LH6.34mIU/mL，PRL8.84ng/mL。先后给予黄体酮、达因-35等治疗，闭经无改善。并逐渐出现肤色变深、声音变粗、胡须生长。2月余前当地医院复查T41.45nmol/L，E2272pmol/L，FSH3.38mIU/L，LH2.7mIU/ml，PROG2.08nmol/L，PRL98.84mIU/L。妇科超声示子宫体积正常大小，右卵巢大小正常，回声偏实，左卵巢略小，回声偏实。肾上腺CT未见明显异常。怀疑“不典型肾上腺皮质增生，21α-羟化酶缺乏”，来我院行进一步检查及治疗。患者自起病以来肤色逐渐加深，变声、胡须生长，近3年痤疮明显。个人史：吸烟10余年，每日20～30支。自幼生长发育与同龄人无明显差异。月经生育史：15岁月经初潮，10余年前出现月经不规则，周期约10天，闭经3年余，至今未育。无类似家族史。入院前检查：染色体核型：46，XX。住院期间多次查妇科超声未见异常，肾上腺CT、垂体MRI未见异常。入院查体：血压125/74mmHg，BMI25.9kg/m2，肤色偏黑，以暴露和摩擦部位为著，颜面、前胸、后背散在痤疮，唇毛增多，两侧乳房对称，BV期，阴毛色深，PⅣ期，呈男性分布，阴蒂肥大，约0.7cm×0.5cm×0.5cm，色素沉着，阴道口、尿道口均可见，双侧附件未扪及包块。入院查血、尿、便常规、血生化、肿瘤标记物及甲状腺功能正常，ACTH、皮质醇节律正常，24h尿游离皮质醇、尿儿茶酚胺在正常范围内。T36.06nmol/L，E2333.85pmol/L，FSH3.3mIU/L，LH1.54mIU/L，PROG＜0.48nmol/L，PRL4.33mIU/L，DHEA101μg/dl，17-OHP0.611ng/ml。甲状腺超声示右叶低回声结节。经阴道妇科超声示子宫前位、大小形态如常，宫腔内未见异常回声，双卵巢可见，双附件区未见异常。盆腔CT示子宫体积明显增大，子宫底偏右向外突出结节，考虑子宫肌瘤可能性大。双侧肾上腺CT未见异常。PET-CT检查示子宫体积明显增大，未见异常代谢，余躯干及脑部未见明显异常代谢。结合病例特点，临床初步诊断为分泌雄激素的卵巢肿瘤。双侧卵巢活检病理诊断为右侧卵巢类固醇细胞瘤，后行腹腔镜右侧附件切除术治疗，病理示右侧卵巢类固醇类肿瘤，形态符合leydig细胞瘤，肿瘤大小约0.7cm×0.7cm×0.5cm，免疫组化染色显示肿瘤细胞：CgA（-），Syn（弱+），CD56（+），CD99（+），Melan-A（局部+），CK（-），inhibin（+）。行右侧附件切除术后第4天复查示睾酮＜0.35nmol/L，E2＜43.6pmol/L，FSH6.54mIU/L，LH3.75mIU/L。术后1个月患者月经来潮。

2.讨论

本例患者术前有典型的男性化症状和体征，高雄激素血症，肾上腺CT检查正常，尿17-酮类固醇正常，术后雄激素迅速下降，恢复正常，说明卵巢肿瘤是其高雄激素血症的来源。

一般卵巢雄激素来源的病因中最常见的是多囊卵巢综合征（PCOS）。PCOS为女性最常见的以雄激素水平升高及持续无排卵或排卵障碍为特征的疾病。一般常见于青年女性。临床表现主要为高雄激素症状包括痤疮、多毛、黑棘皮病及月经紊乱、闭经等。部分患者还有肥胖、胰岛素抵抗表现。实验室检查睾酮高，但很少高于正常值高限的3倍以上，一般LH/FSH＞2～3，典型病例B超示卵巢增大，可见数十个囊性卵泡。病理表现为卵巢对称性增大，多为正常的2～5倍，被膜增厚，内有多个囊腔。该患者男性化及月经紊乱表现明显，血睾酮水平异常升高，但患者LH、FSH均在正常水平低限，且比值＜1，妇科超声示双侧卵巢大小正常，未见异常卵泡回声，肾上腺CT正常，临床上无PCOS、CAH及库欣综合征等诊断依据，故需考虑产生雄激素的其他卵巢病变。

产生雄激素的卵巢肿瘤临床比较少见。最常见的是性索间质肿瘤向男性分化形成的支持-间质细胞瘤（sertoli-leydig cell tumors），约占卵巢肿瘤的0.2％～0.5％。其次是门细胞瘤、脂质细胞瘤和不常见的颗粒-卵泡膜细胞瘤。卵巢透明细胞癌产生雄激素非常罕见。卵巢支持-间质细胞瘤好发于20～40岁女性，根据组织结构差异分为卵巢支持细胞瘤（sertoli cell tumor of the ovary）、间质细胞瘤（leydig cell tumor of the ovary）和支持-间质细胞瘤。卵巢支持细胞瘤90％以上为单侧性。最小仅1cm，大的可达28cm，一般平均在10cm以下，其外形仍保持卵巢原有形态。肿瘤大时在腹部可扪及包块。一般会借助盆腔或经阴道超声初筛[7]，盆腔CT、MRI检查也常用于诊断。双侧卵巢静脉、肾上腺静脉取血可协助发现隐匿肿瘤病灶[7,8]。对排除其他高雄激素血症病因的患者，可行腹腔镜探查或卵巢活检[9]。本例患者具有间质细胞肿瘤的特征。卵巢间质细胞肿瘤一般较小，无论妇科检查还是B超均难以发现，主要依靠内分泌异常的症状及化验在排除其他常见原因后诊断此病。症状主要以男性化表现为主，因雄激素升高，年轻女性表现为多毛症、阴蒂肥大、月经减少或闭经、乳房萎缩。本例患者多次复查血睾酮水平异常升高，男性化表现明显，查体示外生殖器畸形，妇科超声、肾上腺CT、盆腔CT及PET-CT检查均未示异常。结合其LH、FSH、DHEA、17-羟孕酮、醛固酮、皮质醇、尿儿茶酚胺等激素均在正常范围内，排除了PCOS、CAH等。因高度怀疑存在卵巢肿瘤可能性，行双侧卵巢活检明确诊断为分泌雄激素的肿瘤，进一步行手术治疗，取得良好的效果。该类疾病预后和肿瘤分化程度有关。WHO将支持-间质细胞瘤分为5个类型[10]：①高分化型；②中分化型；③低分化型；④网状亚型；⑤伴异源成分型。高分化的肿瘤几乎全部是良性的，一般发生于年轻女性，经手术切除后治愈。中度分化型的约占支持-间质肿瘤的54％，其中超过90％的肿瘤是I期，病灶范围局限在卵巢内，适合采取手术治疗[11]。低分化或II期以上肿瘤预后较差。需经化疗辅助治疗后达到临床缓解[12]。恶性肿瘤的复发是比较早的，通常仅限于骨盆和腹部，但远处转移到肺、颈部和锁骨上淋巴结者有报道[4]。

总 结

女性高雄激素血症病因复杂。卵巢和肾上腺男性化肿瘤较少见，在女性高雄激素血症病因中不到1％[13]。睾酮水平高于正常值高限的3倍或DHEAS＞800μg/dl的患者应高度怀疑卵巢或肾上腺肿瘤。在绝经期妇女即使睾酮水平轻度升高时也应排除卵巢或肾上腺皮质肿瘤的可能性。除了多次检测睾酮的分泌水平，还应该检测睾酮合成过程中间产物的水平。目前影像学技术可以发现肿瘤的大小可以从几毫米到十几厘米。部分隐匿性的肿瘤需联合影像学检查和静脉分段取血[14]等检查。在排除其他高雄激素血症病因之后，必要时可行腹腔镜探查及双侧卵巢活检以明确诊断。

[1] Thilen A, Larsson A.Congenital Adrenal Hyperplasia in Sweden 1969-1986 Prevalence, Symptoms and Age at Diagnosis[J].Acta Paediatrica, 1990, 79（2）：168-175.

[2] Gabrilove JL, Seman AT, Sabet R, et al.Virilizing adrenal adenoma with studies on the steroid content of the adrenal venous effluent and a review of the literature[J].Endocr Rev, 1981, 2（4）：462-470.

[3] Weiss LM.Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors[J].The American journal of surgical pathology, 1984, 8（3）：163.

[4] Aubert S, Wacrenier A, Leroy X, et al.Weiss system revisited：a clinicopathologic and immunohistochemical study of 49 adrenocortical tumors[J].The American journal of surgical pathology, 2002, 26（12）：1612.

[5] Conzo G, Tricarico A, Belli G, et al.Adrenal incidentalomas in the laparoscopic era and the role of correct surgical indications：observations from 255 consecutive adrenalectomies in an Italian series[J].Canadian Journal of Surgery, 2009, 52（6）：E281.

[6] TerzoloM, Angeli A, Fassnacht M, et al.Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma[J].N Engl J Med, 2007, 356（23）：2372-2380.

[7] Cserepes E, Szucs N, Patkos P, et al.Ovarian steroid cell tumor and a contralateral ovarian thecoma in a postmenopausal woman with severe hyperandrogenism[J].Gynecological endocrinology, 2002, 16（3）：213-216.

[8] Tanaka YO, Tsunoda H, Kitagawa Y, et al.Functioning Ovarian Tumors：Direct and Indirect Findings at MR Imaging1[J].Radiographics, 2004, 24（suppl 1）：S147-S166.

[9] Herrera JD, Davidson JA, Mestman JH.Hyperandrogenism Due to a Testosterone-Secreting Sertoli-Leydig Cell Tumor Associated with a Dehydroepiandrosterone Sulfate-Secreting Adrenal Adenoma in a Postmenopausal Woman：Case Presentation and Review of Literature[J].Endocrine Practice, 2009, 15（2）：149-152.

[10] Young RH.Ovarian tumors other than those of surface epithelialstromal type[J].Human pathology, 1991, 22（8）：763.

[11] Choong CS, Fuller PJ, Chu S, et al.Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary, a rare cause of precocious puberty in a 12-month-old infant[J].Journal of Clinical Endocrinology ＆Metabolism, 2002, 87（1）：49-56.

[12] Bhat RA, Lim YK, Chia YN, et al.Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary：Analysis of a single institution database[J].Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2012 Jun 13.doi：10.1111/j.1447-0756.2012.01928.x.

[13] Rajbabu K, Barber N, Rai S, et al.Laparoscopic adrenalectomy–a cure for male pattern baldness[J].Annals of The Royal College of Surgeons of England, 2007, 89（1）：43.

[14] Lau JH, Drake W, Matson M.The current role of venous sampling in the localization of endocrine disease[J].Cardiovascular and interventional radiology, 2007, 30（4）：555-570.