糖尿病一级预防之药物干预

解放军总医院内分泌科 陆菊明

据估计，目前全球糖耐量损害(IGT)患者约有2.80亿，2025年将达到3.96亿[1]。糖尿病前期的患病率在不同的国家与地区差别很大，近年来在中国的患病率明显增高。中华医学会糖尿病学会2007～2008年中国糖尿病患病率调查研究显示，中国20岁以上成人糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期的患病率高达15.5%[2]。该调查还表明，中国的糖尿病患病率具有城乡差异，而糖尿病前期的患病率城市乡村几乎一致。糖尿病前期患者好发人群是男性、中年、受教育程度低，有糖尿病家族史。

糖尿病前期人群虽未达到2型糖尿病的诊断标准，但已存在与糖尿病相关的健康危害。研究显示，IFG和IGT是发展为糖尿病及心血管病变的危险因子和标志[3]。糖尿病前期患者在短期内进展为2型糖尿病的绝对危险比一般人群高3～10倍，其中少部分患者已存在特征性的糖尿病微血管改变，而且也更易合并其他危险因素(如肥胖、血脂异常等)。我国大庆研究表明，IGT人群若不进行干预，几乎不可避免都会变成糖尿病，且糖尿病前期患者的血糖水平越高，进展为糖尿病和发生糖尿病并发症的危险性越大；不仅如此，他们还是心脑血管疾病的高危人群[4]。IGR使得冠状动脉、颈动脉以及外周动脉的粥样硬化表现更明显，从而增加心血管事件的发生率，患者容易出现大血管和微血管病变，如冠心病、高血压、中风、周围动脉硬化、眼底病变、肾病等。尽管患者血糖水平低于目前的2型糖尿病诊断标准，其发生心血管疾病的危险性与血糖水平仍有很好的线性相关。流行病学等研究显示，与非IFG或IGT患者相比，糖尿病前期患者的心血管风险增加了1倍[5]。因此，2008年10月正式发表的《美国内分泌学会/美国临床内分泌医师学会(ACE/AACE)糖尿病前期诊治共识》再次强调了关注糖尿病前期的重要性，即早期识别和治疗糖尿病前期患者，可降低或延缓糖尿病及其相关心血管并发症和微血管疾病的进展。

糖尿病前期的转归有3种：进展为2型糖尿病，维持糖尿病前期状态或血糖恢复正常。流行病学调查表明，IGT患者在不干预治疗的情况下，平均每年约有10%自然转归发展成为糖尿病；对于同时存在IFG和IGT的患者，6年糖尿病累计发病率高达65%[6]。许多国家在不同人群中的研究结果表明，IFG转变为糖尿病的几率为4.7%～64.3%，IGT转为糖尿病的几率为7.1%～67.6%，而IFG与IGT共存者转化为DM的几率为12.7%～72.7%[7]。因此,有IFG和IGT共存者发展为糖尿病的可能性最大。

糖尿病前期是需要进行干预治疗以预防发展为2型糖尿病的重要阶段。为改善患者的远期转归，对糖尿病前期的干预须从多方入手，包括生活方式干预、减轻体重以及针对多种危险因素(血糖、血脂、血压异常)的药物治疗和抗血小板治疗等。

《中国2型糖尿病防治指南》及多项研究都推荐在健康教育和咨询的基础上强化生活方式为糖尿病前期干预治疗的首选，对于存在糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)或糖化血红蛋白(HbA1c)水平为5.7%～6.4%的患者，应进行有效的生活方式干预包括减少能量摄入和增加体力活动以将体重减少5%～10%，每周至少进行150min中等强度体育活动。美国的糖尿病预防计划(DPP)及芬兰的糖尿病预防研究(DPS)两项IGT人群干预研究显示，强化生活方式的干预措施使IGT人群进展为2型糖尿病的危险降低58%[8,9]；“中国大庆糖尿病预防后续研究”随访20年发现，生活方式干预组在积极干预期间发生糖尿病的风险减少了一半，在随访20年间减少了43%，干预组人群比对照组人群平均晚发生糖尿病3.6年。研究结果表明，在中国糖尿病前期人群中，以小组形式开展的以饮食和运动为内容的生活方式干预，可以长期持久地减少糖尿病的发生。尽管如此，仍有一半的IGT人群不能单纯通过强化生活方式干预而预防2型糖尿病的发生，而随着对糖尿病前期发病机制日益深入的研究，许多药物显示出的对预防糖尿病，以及降低相关心血管疾病发病风险的显著效果，药物干预在糖尿病前期人群中的应用越来越受到重视。对于生活方式干预效果不好，尤其是有糖尿病及心血管疾病高危因素的人群，可考虑药物治疗，以有效防止或延缓发展为糖尿病和心血管疾病的发生。

餐后血糖升高是中国糖尿病患者的显著特点。上海地区的糖尿病调查显示，在糖尿病和糖尿病前期人群中，高达88%的患者伴有餐后血糖升高，单纯餐后血糖升高比例达49%。因此，糖尿病前期的药物选择与其类型、患者体重、年龄、血糖升高的特点及药物安全性有关。不同类型糖尿病前期的病理机制不完全相同，单纯性IFG是以肝胰岛素抵抗为主，B细胞以基础分泌和早相缺陷为主；单纯性IGT以肌肉胰岛素抵抗为主，B细胞以早相和晚相缺陷为主。不同的病理机制是选择药物干预的出发点。单纯空腹血糖受损的患者主要选择二甲双胍和噻唑烷二酮类药物。

二甲双胍用于治疗糖尿病已有50余年的历史，主要在肝脏通过降低肝葡萄糖输出、抑制糖原异生和糖原分解而发挥作用，还能改善胰岛素抵抗，直接作用于胰岛素靶细胞，增加胰岛素受体的亲和力，从而改善胰岛素敏感性。使用二甲双胍每年可以减少2%～11%的IFG向糖尿病转化。此外，二甲双胍还具有降压和独立的抗动脉粥样硬化作用。糖尿病预防计划(DPP研究)是由美国NIH开展的，目前为止最大的糖尿病前期干预研究，研究目的是评价不同干预对IGT进展为2型糖尿病的影响。同安慰剂相比较，随机进行强化生活方式干预或应用二甲双胍治疗能分别使新发糖尿病的危险下降58%(P＜0.001)和31%(P＜0.001)[9]。在年龄较轻、空腹血糖水平较高和肥胖的人群中，二甲双胍预防或延缓进展为2型糖尿病的效果最好，其保护作用程度和强化生活方式干预相似。国内研究表明，二甲双胍能改善IGT患者的糖代谢[10]，二甲双胍干预后IGT发生糖尿病的危险下降了76.8%[11]，并且患者对二甲双胍耐受性较好，不良反应轻，依从性较好，无低血糖反应发生。因此，在饮食运动控制的基础上加用二甲双胍干预，能有效改善糖代谢，提高机体对胰岛素的敏感性，而且降低胆固醇及甘油三酯，减轻体重，能够有效阻止IGT向糖尿病的转变，并促使其向NGT转变。

噻唑烷二酮类(TZDs)药物为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体ɣ(PPARɣ)激动剂，通过提高组织对胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗，并且改善胰岛素介导的葡萄糖分解能力，间接起到保护B细胞的作用。DREAM研究表明，噻唑烷二酮类药物可逆转血糖代谢异常的进程,促进患者的血糖水平恢复至正常[12]。该研究共纳入全球21个国家的5269例＞30岁的空腹血糖异常(IFG)和(或)糖耐量异常(IGT)者。患者在14～20天的安慰剂导入期后,随机接受罗格列酮(8mg/d)或安慰剂以及雷米普利(15mg/d)或安慰剂治疗。结果显示，每1000例糖耐量异常或空腹血糖受损患者服用罗格列酮治疗3年，可预防144例新发糖尿病，但会有4～5例患者发生充血性心衰。

α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)主要通过抑制α-淀粉酶，延缓双糖和淀粉类多糖转变为葡萄糖，从而降低餐后血糖高峰，减轻对胰岛B细胞的刺激，降低高胰岛素血症。阿卡波糖是唯一被批准用于糖尿病前期的口服降糖药，能有效地减低IGT患者餐后血糖、血清胰岛素的峰值和血清胰岛素AUC。阿卡波糖预防2型糖尿病研究(STOP-NIDDM研究)是一项由9个国家、40个临床中心共同参与的针对IGT人群的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，随访期为3年[13,14]。共入选1429例IGT者，年龄在40～70岁，97.6%为白人，随机分为安慰剂组和阿卡波糖组(100mg/次，1日3次)；最终纳入意向治疗分析(ITT)的分别为682例及686例。研究的主要目的是评价阿卡波糖预防或延缓IGT人群进展为2型糖尿病的疗效，次要目的是评价阿卡波糖干预是否可以降低IGT人群心血管事件的发病危险，包括心肌梗死、新发心绞痛、血管重建、心血管死亡等。结果证实，阿卡波糖可使IGT进展为糖尿病的相对危险性降低36%，使IGT转为正常者的比例增加29.5%，使IGT患者发生心血管疾病的相对危险性降低49%，发生高血压的相对危险度降低34%。STOP-NIDDM研究的一个亚组试验发现，阿卡波糖可减慢糖尿病前期患者的血管内膜和中膜增厚过程，还可通过降低餐后血糖改善2型糖尿病患者的餐后高凝状态，降低血栓形成风险；并且还可减弱核转录因子(NF-κB)的促炎作用，显著降低2型糖尿病患者餐后NF-κB的激活反应(P=0.045)及其在外周单核细胞内核的定位效应(P=0.02)；此外，阿卡波糖还可降低甘油三酯和极低密度脂蛋白水平等。因此，阿卡波糖除了可以降低IGT人群的餐后血糖，还有可能通过有效干预多种CVD危险因素，抑制动脉粥样硬化的发生发展，从而降低心血管事件的发生风险。

在我国，接受了为期3年的生活方式、二甲双胍和阿卡波糖分组干预，结果表明，阿卡波糖干预可降低IGT个体发生2型糖尿病风险高达87.8%，比生活方式和二甲双胍干预更为有效。而且，试验中阿卡波糖的剂量为50mg/次，仅为STOP-NIDDM研究中剂量的一半，但同样取得了有效降低餐后血糖和恢复正常胰岛素峰值的效果。此结果表明阿卡波糖适用于中国IGT人群的干预，这可能与中国人以碳水化合物为主的饮食结构、BMI值水平相对偏低等因素有关。目前正在进行的评价阿卡波糖心血管作用的临床大规模预后研究ACE(Acarbose Cardiovascular Evaluation)旨在调查阿卡波糖在心血管疾病和糖尿病前期个体中预防再发心血管(CV)事件、包括CV死亡率风险的效果。该研究在中国大陆和香港地区开展，采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法，计划入选7500例合并明确心血管疾病的糖耐量异常(IGT)患者，随访期不少于4年，主要评价终点为患者随机化后首次发生心血管死亡、心脏停搏复苏、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中的时间。此结果将对心血管疾病合并糖尿病前期患者的治疗产生重要的意义。

最新研究NAVIGATOR研究评价了那格列奈、缬沙坦或二者联合干预在IGT人群的作用[15]。结果表明，IGT患者在生活方式改善基础上(包括饮食调整，锻炼以及减轻体重)，RAS抑制剂缬沙坦治疗能进一步预防新发糖尿病14%(P＜0.001)；同时与安慰剂组相比，缬沙坦显著降低IGT人群的空腹血糖0.03mmol/L(P＜0.01)和负荷后2h血糖0.17mmol/L(P＜0.001)，而那格列奈对于新发糖尿病及心血管事件无明显的预防趋势。NAVIGATOR研究首次证实，对于IGT合并心血管风险的人群，在饮食调整和锻炼为基础的生活方式干预基础上，缬沙坦在控制血压同时可进一步降低新发糖尿病危险。

肥胖已成为2型的独立危险因素，肥胖不仅引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍，还促使了2型糖尿病大血管并发症形成，且80%的2型糖尿病和IGT患者都伴超重或肥胖，XENDOS研究将3305例肥胖患者随机分入生活方式干预组、减肥药物奥利司他组或安慰剂组，以糖尿病发病率作为主要终点[16]。结果显示，IGT亚组或糖耐量正常亚组虽然体重降低程度在相同，但IGT亚组糖尿病发病率显著降低。该研究表明，奥利司他可降低IGT人群进展为2型糖尿病的风险。

WOSCOPS研究(西苏格兰冠心病预防研究)回顾分析发现，普伐他汀除减少糖尿病高危患者的心血管事件外，还可减少新发糖尿病[17]。但与改变生活方式相比，这类药物降低糖尿病绝对危险的作用相对较弱。该结果仅是初步结论，还有待于进一步深入研究。

ORIGIN(Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention)试验将超过12500例血糖异常(少部分病人为空腹血糖受损或糖耐量受损；大多数为早期糖尿病)的患者随机分入甘精胰岛素每日一次注射组或常规治疗组。研究目的是确定与标准治疗方法相比，甘精胰岛素治疗使空腹血糖水平达到正常化是否可以减少心血管事件。受试者迄今已经平均随访了4年，共计超过50000人•年。结果预计将于2012年6月公布。

此外，新的降糖药物肠促胰素类似物可能会对2型糖尿病的预防提供新的选择。许多研究证实，肠促胰素类似物可促进胰岛素分泌、抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓肠排空并抑制食欲，还可增加胰岛B细胞数量，从而发挥保护B细胞功能的作用[18,19]。因此，肠促胰岛素类似物极可能用于抑制或预防2型糖尿病，但该结论有待进一步研究证实。

综上所述，糖尿病前期是糖尿病的危险标志，应作为糖尿病的一级预防对象。在我们的临床工作中，早期识别糖尿病前期患者(IFG/IGT)，在进行有效的生活方式干预基础之上，适时辅以一定的药物干预，可有效地预防或延缓糖尿病及相关的心血管疾病的发生。众多降糖药物中，阿卡波糖是目前唯一被批准可用于餐后高血糖的口服降糖药。

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