立足餐后，超越餐后——对阿卡波糖作用的新认知

卫生部中日友好医院内分泌 杨文英

最新数据显示，2011 年全世界糖尿病患病人数已达到惊人的3.66亿，糖尿病前期人数高达2.8亿。若不加以控制，到2030年全世界糖尿病人数将高达5.52亿，而糖尿病前期人数将会增加3.98亿[1]。2008年，我国糖尿病患病率已激增至9.7%，糖尿病前期患病率则为15.5%[2]。糖尿病患者发生大血管病变的风险是非糖尿病患者的2～4倍，心血管死亡是糖尿病患者的首要死亡原因[3]。全球每年用于糖尿病的医疗花费高达4650亿美元[1]。降低糖尿病发病率和阻止糖尿病大血管病变进展，是我们目前面临的巨大挑战。

立足餐后，阻止IGT进展

2007～2008年中国14省流行病学调查显示，中国糖尿病前期患者表现以负荷后血糖升高为主，单纯OGTT后2h血糖(IPH)符合糖尿病诊断标准的占全部成人新诊断糖尿病患者的71%[2]。大庆研究20年随访发现，92.8%未进行干预的IGT个体进展为2型糖尿病[4]。并且糖尿病未诊断之前，心血管事件风险已显著增加[5]。2010年一篇发表在JACC上的荟萃分析发现，IGT阶段心血管事件危险显著增加 20%[6]。

2010年《中国2型糖尿病防治指南》对高危人群干预的建议，有证据表明二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物(TZDs)和减肥药奥利司他等可以降低糖尿病前期人群发生糖尿病的风险[3]。多项国内外指南亦推荐，生活方式干预不够时应积极采取药物干预[7-9]。

此前已有多项采用生活方式干预和降糖药物预防IGT患者糖尿病和心血管事件进展的研究。DPP研究表明，二甲双胍在降低糖尿病发生风险及不增加临床不良事件方面与阿卡波糖相似，但心血管获益尚未得到证实[10]；DREAM研究表明，噻唑烷二酮类药物虽可降低糖尿病发生风险，但却显著增加临床不良事件和心血管风险[11]；NAVIGATOR研究则证实，那格列奈不能降低IGT人群新发糖尿病风险[12]。大型研究STOP-NIDDM证实在IGT阶段，α-糖苷酶抑制剂——阿卡波糖可有效降低新发糖尿病风险和心血管事件进展，降低新发糖尿病风险25%(P=0.0015)[13]，降低IGT患者心肌梗死91%(P=0.02)，降低任一心血管事件49%(P=0.03)[14]，并且阿卡波糖是全球唯一拥有IGT适应证的口服降糖药物。因此，在糖尿病前期使用阿卡波糖降低餐后血糖之外，可有效阻止糖尿病和CVD进展。

全面控糖，HbA1c和餐后血糖均应达标

2型糖尿病(T2DM)是一种进展性疾病，会随着患者病程延长而不断恶化。研究发现，在糖尿病诊断前餐后血糖已然升高，并且随着病情进展进一步升高。Monnier等人研究空腹血糖和餐后血糖对整体血糖水平的贡献，发现HbA1c＜8.4%时，餐后血糖升高对整体血糖水平贡献较空腹血糖更大[15]。此后亦有研究证实HbA1c较低时，餐后血糖的贡献大于空腹血糖，并且餐后血糖达标更有助于HbA1c达标[16]。随着病程进展，HbA1c不断升高，即使HbA1c＞9%，餐后血糖的贡献仍占40%[16]。

2011年《ADA糖尿病诊疗指南》指出，若HbA1c控制未达标，即使餐前血糖达标，餐后血糖也应达标[9]。因此，糖尿病患者应在降低HbA1c的同时使餐后血糖达标。

研究发现，阿卡波糖可降低初诊2型糖尿病患者HbA1c1.36%[17]。阿卡波糖上市后的观察研究亦证实，对于中国人群，阿卡波糖可有效降低HbA1c1.4%、FBG 38.5mg/dl、2h-PBG 92.2mg/dl[18]。可见，阿卡波糖可全面控糖。

超越餐后，减少血糖波动，促进GLP-1分泌

控制血糖是糖尿病治疗的首要目标。近年来研究发现，血糖波动和低血糖可增加糖尿病急性心血管事件的发生风险或加快慢性并发症进程，这些可能抵消降糖治疗所带来的获益。因此，选择减少血糖波动、低血糖风险小的降糖药物至关重要。

一项研究通过连续血糖监测(CGM)对入选患者进行4天连续血糖监测，以评估阿卡波糖对血糖波动的作用。研究结果提示：与未接受阿卡波糖患者相比，24h接受阿卡波糖治疗显著降低患者平均血糖水平，且同时显著减少24h内血糖波动[19]。此外，在与二甲双胍或磺脲类药物，或胰岛素的联合治疗中，阿卡波糖亦显著减少血糖波动[20]。研究还发现，阿卡波糖联合磺脲类药物及胰岛素还可降低低血糖发生风险，减少体重增加[21]。阿卡波糖联合胰岛素治疗可进一步减少胰岛素用量，从而减少低血糖发生风险。

此外，国外一些研究发现阿卡波糖可以促进GLP-1等肠促胰岛激素分泌，可能对2型糖尿病患者有更多获益。早前进行的多项健康人群或糖尿病人群服用阿卡波糖对胃功能及肠道多肽影响的研究发现，阿卡波糖可促进GLP-1(胰高血糖素样肽-1)分泌[21-25]。2011年EASD年会上公布了一项比较DPP-4抑制剂、阿卡波糖和磺脲类药物对日本2型糖尿病患者餐后GLP-1和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽)水平影响的研究，结果发现阿卡波糖可增加GLP-1分泌和抑制GIP分泌。

尽管国际指南多推荐采用二甲双胍作为初始治疗药物，但二甲双胍的作用机制主要以抑制肝糖输出，降低空腹血糖为主。且新诊断2型糖尿病的典型血糖表现为餐后血糖波动幅度增大，直接针对餐后血糖及减少血糖波动的α-糖苷酶抑制剂类药物应当尤其适合新诊断2型糖尿病患者。2010年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐二甲双胍和阿卡波糖均为一线治疗药物。早前的Essen-II研究比较德国人使用二甲双胍或阿卡波糖的疗效，发现两者分别降低HbA1c1.1%和1%，无显著差异[26]。由于缺乏中国人群头对头的研究，2008年中华医学会糖尿病学分会决定开展MARCH研究，旨在探索阿卡波糖与二甲双胍对中国2型糖尿病患者的治疗效果，比较两种药物对患者胰岛素抵抗、胰岛细胞功能、肠促胰岛激素及体重的影响，还进一步分析中国新诊断2型糖尿病患者的饮食特点，以及药物干预是否与饮食成份具有内在联系。该结果公布后可能会对中国2型糖尿病患者的初始治疗药物的选择提供有力的循证证据。

超越餐后，心血管全面获益

餐后血糖是心血管疾病的独立危险因素，已有多项研究证实，餐后血糖是心血管疾病发生和死亡的独立预测因子。最近一项随访14年的研究发现，以餐后2h血糖为预测因子，其发生心血管事件和心血管死亡的风险比分别为1.452(P=0.021)和1.846(P=0.001)[27]。阿卡波糖带来的心血管获益可能与降低餐后血糖相关，然而，许多临床证据表明，阿卡波糖的代谢作用已超越血糖控制带来重要的心血管获益。阿卡波糖治疗可降低患者心血管事件发生风险，改善患者血压和血脂水平，还能通过改善患者内皮功能、延缓IMT进展达到保护血管的作用。

MeRIA7是一项对7个关于阿卡波糖的随机、安慰剂对照试验中获得的心血管相关数据进行评估的荟萃分析。这7项试验共纳入2型糖尿病患者2180人，其中最短试验周期为52周。主要观察终点为发生心血管事件的时间。结果表明，与安慰剂组相比，阿卡波糖治疗显著延长2型糖尿病患者发生心血管事件时间(P=0.0057)。该研究还表明，阿卡波糖治疗显著减少任一心血管事件发生风险达35%(P=0.0061)。其中，阿卡波糖治疗显著减少心肌梗死风险达64%(P=0.012)[28]。

为了观察餐后高血糖与内皮功能之间的关系，Ceriello等人进行了一项观察性研究，口服糖耐量后分别评估各类患者血流介导的血管内皮舒张功能。结果显示，与正常血糖人群相比，2型糖尿病患者血管内皮舒张功能(FMD)显著降低，即2型糖尿病患者普遍合并餐后血管内皮功能受损。同样作用于餐后血糖，一项比较那格列奈与阿卡波糖改善内皮功能受损的研究，再次证实了降低餐后血糖可显著改善血管内皮舒张功能，但阿卡波糖组与那格列奈组对血管内皮舒张功能的改善作用更加显著，可以看出同样干预餐后高血糖，但血管内皮反应不同[29]。

不仅如此，阿卡波糖还可改善2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度(CIMT)进展。颈动脉内膜中层厚度是心血管疾病和卒中的独立危险因素，通常作为预测CVD事件的替代终点。研究表明，颈动脉内膜中层厚度每增加0.1mm，心肌梗死风险增加10%～15%，卒中风险增加13%～18%[30]。最新一项关于α-糖苷酶抑制剂延缓颈动脉内膜中层厚度进展的荟萃分析，纳入5项RCT研究，其中3项是阿卡波糖的研究。结果表明，α-糖苷酶抑制剂可延缓2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度进展达0.08mm/年[31]。

多项临床研究证实，阿卡波糖可显著改善糖尿病患者血脂异常。阿卡波糖能降低甘油三酯水平，低密度脂蛋白、餐后游离脂肪酸、以及增加高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇比值。STOPNIDDM研究还证实，阿卡波糖减少新发高血压风险34%(P=0.006)。MeRIA7研究结果亦表明，与安慰剂相比，阿卡波糖长期治疗可显著降低2型糖尿病患者收缩压2.7mmHg(P=0.024)。Rosenthal等人的研究发现，与磺脲类药物相比，阿卡波糖可显著降低24h收缩压5.2mmHg(P=0.0001)[32]。

综上所述，作为2型糖尿病患者的基础治疗药物，我们应该全面认识阿卡波糖：立足餐后——全面降低整体血糖水平；超越餐后——减少血糖波动，预防IGT进展为2型糖尿病，改善内皮功能，延缓IMT进展，改善心血管高危因素，降低心血管事件。正在进行中的ACE(阿卡波糖心血管评估试验)研究可能会帮助我们进一步明确阿卡波糖对心血管事件的获益。

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