糖尿病心血管风险综合控制

福建医科大学附属协和医院、福建省内分泌研究所 刘礼斌

随着社会经济的发展、生活方式的改变，糖尿病的发病率在全球范围内呈逐年增高的趋势。由于中国是世界上人口最多的国家，庞大的人口基数使中国成为糖尿病患病人数最多的国家之一。中华医学会糖尿病学分会在2008年针对糖尿病流行病学的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病的患病率为9.7%，而糖尿病前期的比例更高达15.5%。与快速增长的患病率同样受关注的是，糖尿病的心血管并发症及微血管病变严重影响患者健康，已成为糖尿病的主要死亡原因，并给家庭及社会带来沉重的经济负担。

糖尿病患者心血管风险的危害

和非糖尿病者相比，糖尿病患者的心血管风险大大增加。糖尿病患者发生心血管病的危险约为非糖尿病患者的3～5倍，整个糖尿病人群的心血管病发病率高达50%。且女性的相关死亡危险显著高于男性，随着随访时间的延长，这种增加趋势愈来愈明显。

美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ(NCEP ATP Ⅲ)中明确提出“糖尿病是冠心病的等危症”。糖尿病患者合并急性心肌梗死的发生率是非糖尿病患者的3～5倍，其5年病死率则是非糖尿病患者的2倍[1]。由于有植物神经损伤，所以临床上糖尿病患者无痛性心梗多见，常被忽视而发生猝死。国内学者研究发现，在调整年龄和性别后，与正常人群相比，糖耐量异常患者的颈动脉厚度、动脉粥样硬化积分均显著增加，在糖尿病前期就已经有动脉硬化的表现[2]。2006年中国心脏调查[3]通过对全国7个城市52家医院3513例患者进行血糖筛查的结果发现，糖尿病和糖尿病前期分别占心血管病患者总数的53%和24%。糖尿病合并冠心病患者的冠脉病变多累及左冠状动脉主干；血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累；动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差；糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环；糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高[4]。高血压也是糖尿病的常见心血管并发症或伴发病之一，约占糖尿病患者的30%～80%。与无糖尿病者相比，糖尿病患者的高血压患病率和高血压相关心血管患病率显著增加[5]。对于糖尿病高血压患者其主要并发症不仅限于单纯糖尿病的微血管并发症，而且还包括高血压导致的能够夺取患者生命的大血管事件。中国11省市心血管病危险因素队列研究(CMCS)[6]纳入30378例受试者随访10年，发现高血压合并糖代谢异常使心血管疾病风险增加的程度高于其他两种心血管危险因素的组合。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[7]从1977年开始，历时20年，由英国23个糖尿病中心共同完成，对5102例新诊断的2型糖尿病患者进行了平均为期10年的治疗与随访，其中新发病的2型糖尿病人群中有39%的人发病初期就有高血压同时存在。他们观察到血压每升高10mmHg，可增加糖尿病相关死亡19%、心肌梗死13%、卒中13%。

Ceriello等采用正胰岛素高葡萄糖钳夹技术，对比正常受试者和2型糖尿病患者在不同血糖水平或在基线低值和高值之间不断漂移的情况下内皮细胞功能，结果发现，高血糖可导致氧化应激和内皮细胞功能紊乱，其中以波动性高血糖更为明显[8]。由于缺乏在高糖条件下降低糖向细胞内转运的能力，糖尿病患者的血管内皮细胞中常为高糖环境，内皮细胞的功能紊乱程度与血糖水平呈正相关[9]。2004年第64届ADA上Brownlee教授提出[10]，糖尿病与心血管病变具有同样的病理基础——过度氧化应激所导致的亚急性非感染性炎症反应。血糖升高加重了细胞内的代谢负荷，在线粒体的电子传递链产生过量反应性氧化产物(ROS)，激活核因子NF-κB，启动炎症过程，发生在血管内皮细胞则引起内皮的炎症过程，从而激活动脉粥样硬化进程。此外，基础研究还表明高血糖与栓前状态有关，急性高血糖可以缩短纤维蛋白原半衰期，导致血小板聚集性增加、纤维蛋白A、栓前片段增多，促进栓前炎症因子的激活，而在正常对照组中上述变化则不明显[11]。

糖尿病患者的心血管并发症的防治措施

遏制糖尿病的心血管并发症的有效措施包括改善生活方式、控制血糖、控制血压、调脂、抗栓治疗。生活方式干预是预防或延缓糖尿病前期向糖尿病进展的基础治疗，同时可以降低微血管和大血管疾病的风险。具体是指改变饮食结构(低盐低脂、低饱和脂肪和反式脂肪酸，富含膳食纤维的饮食)、规律运动、减轻体重、戒烟限酒等。中国大庆研究[12]于随机纳入577例糖耐量受损患者，分别进入对照组或生活方式干预组，为期6年的干预结算后进入14年的随访期。干预组糖尿病的发生率比对照组减低43%。干预组的心血管死亡率有明显下降趋势，但由于病例数较少，无统计学差异。

1. 有心血管优势的降糖药物

鉴于高血糖与心血管疾病之间的复杂关系，控制血糖能否取得心血管收益一直是近年来内分泌学界争论的焦点问题。针对1型糖尿病的DCCT研究及作为其后续的EDIC研究，表明早期强化降糖治疗可以延缓1型糖尿病动脉粥样硬化的发展。2008年的EASD年会上公布的UKPDS30年随访结果显示，在停止干预后10年，即使对照组与强化治疗组(HbA1c＜7.0%)血糖水平已无差别，但强化治疗组相比于对照组糖尿病任一相关终点降低9%、微血管疾病减低24%、心肌梗死减低15%[13]。为强化血糖干预可获得心血管获益亦提供了有力证据，同时说明强化降糖的保护作用可以持续较长时间，即“代谢记忆效应”。同年ADA公布的三大研究结果却相反：ADVANCE研究[14]和VADT研究中，与标准治疗组(HbA1c＜7.5%)比较，强化降糖 (HbA1c＜6%) 可以减低微血管并发症，但大血管事件及心血管死亡也没有出现具有统计学意义的下降，甚至会对患者产生不利影响。而ACCORD研究[15]则因强化组死亡率增加而被叫停。是否控制血糖真的无法使心血管获益？综合分析上述三个研究，大部分学者认为单纯短期、激进的降糖措施不能有效降低大血管事件发生，相反“一次严重的医源性低血糖，或由此诱发的心血管事件可能会抵销一生维持血糖在正常范围所带来的益处”，综合干预多种危险因素如血糖、血压、血脂异常等才能使心血管获益。丹麦的STENO-2研究[16]纳入平均年龄为55.1岁的2型糖尿病160例，研究者随机对其中80例患者实施传统降糖治疗，另外80例患者接受强化治疗(包括改变行为习惯、降糖、降压、调脂及控制尿蛋白的治疗，并服用阿司匹林进行心血管病的二级预防)，随访13.3年，结果获得显著心血管收益：全因死亡绝对风险下降20%，心血管病死亡的绝对风险下降13%。

并非所有控制血糖的药物都能降低心血管风险。在UKPDS研究中已证实二甲双胍对于合并肥胖的2型糖尿病患者，有独立于控制血糖之外的心血管保护作用。UKPDS研究结束十年后的随访发现，接受二甲双胍治疗的患者仍能获得心血管收益[17]。近年发表的HOME研究[18]纳入了390例2型糖尿病患者，分为胰岛素治疗组和二甲双胍联合胰岛素治疗组进行为期3.4年的观察，二甲双胍组不能减少微血管病变的发生，但使心血管风险降低39%。再次证实了二甲双胍的心血管保护作用。但在严重心血管疾病及心力衰竭的病例中，缺氧可导致体内无氧酵解增多，乳酸堆积，易出现乳酸性酸中毒。因而ADA和ESDA的指南均提出，严重心肺疾病着慎用二甲双胍，心力衰竭者禁用二甲双胍[19]。近年来，大量的证据表明大血管病在糖尿病前期-糖耐量受损(IGT)时就已经存在，针对IGT的早期干预越来越引起人们的重视，多个临床实验表明二甲双胍和阿卡波糖可以干预IGT、预防糖尿病的发生。2002年在欧美国家进行的STOP-NIDDM研究[20]，采用阿卡波糖干预IGT人群3.3年后，阿卡波糖不但使2型糖尿病的发病风险降低36%，更可使心肌梗死风险降低91%，任一心血管事件风险降低49%，但上述获益为次级终点结果，阿卡波糖的心血管保护作用尚需以心血管事件为首要研究终点的大型随机、双盲、对照临床试验进一步证实。目前正在我国开展的阿卡波糖心血管评估(ACE研究)可能会提供更多的依据。磺脲类药物除了作用于胰岛细胞膜上的

ATP敏感的钾离子通道(KATP)外，也可关闭心肌/血管平滑肌细胞膜上的KATP，阻断心血管组织由于缺血时KATP通道开放带来的保护作用，即心脏的缺血预适应。因此，磺脲类药物在合并冠心病的2型糖尿病患者中应用的安全性受到了质疑。噻唑烷二酮类药物作为胰岛素增敏剂，理论上可以减轻胰岛素抵抗、改善血脂、延缓动脉粥样硬化进程，然而又可引起水钠潴留、体重增加，增加心力衰竭的风险。是否具有心血管益处还有争议[21]。PROactive研究仅在心血管疾病的次要终点上有一定的减低作用，而主要终点无统计学意义。2007年Nissen在《新英格兰杂志》上发表的对42项包括DREAM和ADOPT在内的关于罗格列酮的随机临床对照研究进行荟萃分析，结果显示罗格列酮增加心肌梗死发生风险43%，心血管死亡风险64%[22]。ADA和ESC/EASD指南明确指出，心力衰竭和其他心血管疾病患者慎用罗格列酮，心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰患者禁用罗格列酮。

近年来，新型降糖药如DPP-4抑制剂和GLP-1类似物的心血管作用也备受人们关注。GLP-1类似物利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用(LEAD)系列研究，采用随机、平行、双盲、对照的设计方案，在来自41个国家的4000多例2型糖尿病患者中，评价了1天1次利拉鲁肽单药治疗和联合1种或多种口服药治疗的有效性与安全性。Fonseca等[23]、Plutzky[24]等对LEAD研究进行的荟萃分析证实，利拉鲁肽治疗26周后，引起收缩压显著持续下降，且其中高基线收缩压的患者受益更多；总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸及甘油三酯均较基线显著下降，还使脑钠肽及超敏C反应蛋白水平下降，提示其具有潜在的心血管保护作用。在LEAD的基础上将启动全球多中心、长达5年的大样本以观察心血管事件为终点的LEADER研究，GLP-1的心血管保护作用有待长期研究结果证实。

2. 2型糖尿病伴高血压的治疗

纵观新近发表的研究，如UKPDS后续10年研究及ADVANCE研究在强化降糖的同时，都探讨了强化降压的心血管获益。均证实了强化的降压治疗能够显著地降低糖尿病患者的心血管事件与死亡风险，其潜在临床意义某种程度上超过了强化血糖控制带来的益处。与降糖治疗可能的“延续效应“不同，长期血压的控制，才能够使患者长期获益。现行多种指南性文件推荐将2型糖尿病患者血压水平控制在130/80mmHg以下。降压治疗的获益主要与血压控制本身相关。糖尿病患者选择降压药物时，既要考虑到其降压效果和靶器官保护作用，还应注意到所选药物对于糖代谢的影响。供选择的药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、钙离子通道阻断剂(CCB)、利尿剂、β受体阻断剂。2010年版《中国2型糖尿病防治指南》指出，

ACEI或ARB为首选药物。联合用药推荐以ACEI或

ARB为基础降压药物，可以联合使用CCB、吲哒帕胺类药物、小剂量噻嗪类利尿剂或小剂量选择性β-受体阻滞剂，尤其是合并冠心病者。

基于大量循证医学证据，ARB与ACEI类药物被视为治疗2型糖尿病伴高血压的基石药物。2007年，William的荟萃分析显示五大类降血压药物中，ARB最有效减低新发糖尿病风险[25]。同样，2010年公布的NAVIGATOR研究[26]显示，缬沙坦可以显著改善IGT人群的空腹及负荷后2h血糖水平，提出缬沙坦是唯一被证实能够在生活方式干预的基础上，进一步降低伴心血管风险的IGT患者新发糖尿病风险的降压药物。在心血管保护方面，Flather等人对SAVE、AIRE和TRACE研究结果所做的荟萃分析结果显示：ACEI可降低心肌梗死高危患者死亡率达26%[27]。VALUE单药治疗研究发现，缬沙坦仍较氨氯地平组显著降低初发心衰风险37%，提示缬沙坦具有独立于降压之外的预防心衰的作用[28]。因而，在2型糖尿病合并高血压病患者的治疗中具有独特优势。

长效CCB具有可靠的降压效果和靶器官保护作用，且对糖代谢无不良影响，因而可用作不能耐受

ARB/ACEI治疗的高血压2型糖尿病患者的首选药物，或在单用ARB/ACEI治疗血压不能达标时与之联合应用。在预防冠心病事件方面，CCB与ARB/ACEI具有相似疗效。β-受体阻滞剂对糖代谢与脂代谢可能具有不利影响，故不宜作为伴有2型糖尿病的高血压患者的首选降压药物，同时因其可掩盖低血糖症状，对于已经存在糖代谢异常的高血压患者，长时间大剂量应可能不利于血糖控制。由于β-受体阻滞剂及利尿剂单药治疗不推荐将用于伴有糖代谢异常的高血压患者的首选治疗药物。对于应用ARB/ACEI和CCB治疗后血压仍不能达标的患者，可以考虑联合应用此类药物，优化的血糖管理与严格的降压治疗。

3. 糖尿病患者合并血脂异常的治疗

糖尿病患者合并血脂异常特别是高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。调脂治疗在冠心病预防中的重要作用有充分的循证医学证据。在不同人群，包括血胆固醇水平明显升高或无明显升高的心血管病高危人群，多个大规模临床研究一致显示，应用他汀类药物调脂治疗可显著降低各种心血管事件，且心血管事件绝对危险的下降与胆固醇下降的绝对值密切相关[29]。在进行调脂治疗时，应将降低低密度脂蛋白胆固醇作为首要目标。多个指南建议对于没有心血管疾病且年龄在40岁以上者，如果低密度脂蛋白胆固醇在2.5mmol/L以上或总胆固醇在4.5mmol/L以上者，应使用他汀类调脂药；年龄在40岁以下者，如同时存在其他心血管疾病危险因素(高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病的家族史及估计的心血管疾病整体危险性增加)时亦应开始使用他汀类药物。如果甘油三酯浓度超过4.5mmol/L，可以先用降低甘油三酯为主的贝特类药物治疗，以减少发生胰腺炎的危险性。

4. 2型糖尿病患者血栓性事件的防治

在众多的抗血小板药物中，阿司匹林被各国指南一致推荐为抗栓治疗的一线用药。阿司匹林的心脑血管保护作用已被数百个临床试验反复证实，其中1989年的内科医师健康研究(PHS)最引人注目，阿司匹林使首次心肌梗死发生率显著降低44%，其糖尿病亚组首次心肌梗死发生率下降更高达61%。2008年11月美国心脏病学会(AHA)年会最新公布的JPAD研究[30]是全球第一项针对小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机临床对照研究，也是第一个专注于亚洲人群的阿司匹林一级预防研究。目的在于调查小剂量的阿司匹林对2型糖尿病患者一级预防动脉粥样硬化事件的有效性。来自日本163个医学中心的2539例30～85岁无动脉粥样硬化性疾病史的2型糖尿病患者参与并进行了平均4.37年的随访。结果显示，小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者首次致死性冠心病和缺血性脑卒中的风险，其中以65岁及以上的糖尿病患者阿司匹林获益更为显著。因此，2010版《中国2型糖尿病防治指南》建议推荐：具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75～150mg/d作为二级预防措施。同时应进行整体心血管风险评估以选择阿司匹林作为糖尿病患者心血管事件一级预防措施。针对阿司匹林的安全性，最新的JPAD研究为我们提供了完全基于亚洲人群的安全性资料，与安慰剂相比，阿司匹林未增加消化道和颅内出血风险。

降低糖尿病患者的心血管风险，除了调整生活方式、有效控制血糖外，还应注重多重危险因素的综合控制，结合患者的实际情况，联合应用抗高血压、调脂、抗血小板药物，以期预防和延缓心血管事件的发生。

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