原发性醛固酮增多症的诊断与治疗

龚 伟 综述 谢红浪 审校

2010年，中国高血压患者已逾2亿，且每年约增长1 000万，其中15%为继发性高血压，分为肾源性(如肾血管性或肾实质性疾病)和内分泌源性两类。肾上腺皮质源性高血压是内分泌性高血压的重要原因之一，并以原发性高醛固酮血症(原醛)最多见。检测肾素和醛固酮水平，有助肾上腺皮质源性高血压的分类诊断(表1)［1］。本文就原醛的诊断与治疗进展进行综述，为高血压的鉴别诊断提供帮助。

醛固酮合成及分泌

肾上腺皮质分为不同区域，球状带约占皮质的15%(取决于钠的摄入)，束状带约占75%，网状带位于束状带的深处，与束状带及肾上腺髓质分界清晰。肾上腺主要分泌糖皮质激素(皮质醇，皮质酮)、盐皮质激素(醛固酮，脱氧皮质酮)和性激素(主要是雄激素)三类激素。

表1 肾上腺皮质来源的高血压［1］

醛固酮由胆固醇经六步生物合成步骤而来［2］，前四步也参与皮质醇合成，而最后两步仅参与醛固酮合成［3］。CYP11B2基因产物可同时催化醛固酮合成中的11-羟化酶，18-羟化酶和18-羟基脱氢酶步骤［3－5］，其基因定位于人类染色体 8q24.3-tel［6］。

醛固酮是循环中主要的盐皮质激素，主要作用于远端肾单位，调节细胞外容量及控制钾的动态平衡。游离醛固酮通过与肾小管上皮细胞胞质盐皮质激素受体结合发挥作用。盐皮质激素受体表达具有组织特异性，在远端肾单位、大脑海马区和结肠等部位高表达，而在心脏和其余消化道表达较弱。

血管紧张素Ⅱ和血清钾离子可刺激肾上腺球状带分泌醛固酮［7，8］，而促肾上腺皮质激素(ACTH)可瞬时即刻刺激醛固酮分泌［9］。循环心房钠尿肽(ANP)和局部多巴胺可抑制肾上腺球状带分泌［10］。胃复安可引起醛固酮表达增加，提示多巴胺可抑制醛固酮的释放［11－13］。肾上腺髓质素和血管活性肠肽(VIP)对醛固酮分泌的生理作用有待澄清，目前认为这两种神经肽生成于球状带［14，15］。

原发性醛固酮增多症(原醛症)

无自发性低血钾的患者，临床医师通常不考虑原醛，实际上大多数原醛患者并无低血钾。通过血浆醛固酮浓度(PAC)/血浆肾素活性(PRA)比值(ARR)进行筛选，再行确认试验，可明显提高原醛症检出率，占所有高血压患者的5%～13%。原醛症有多种亚型(表2)，其鉴别诊断对疾病治疗和预后至关重要。

临床表现 原醛症患者多为30～60岁，低血钾症时可有肌肉痉挛、虚弱无力、头痛、心悸、多尿、烦渴及夜尿等多种症状，低血钾性碱中毒时，血钙离子浓度降低可发生手足搐搦。低血钾使肾脏浓缩功能受损导致夜尿和多尿，男性易误诊为前列腺疾病。

临床症状包括中、重度高血压，对常规降压药治疗抵抗，罕见水肿。醛固酮分泌腺瘤(APA)患者血压较特发性双侧肾上腺增生者更高。低血钾并不常见，某些患者只在使用排钾性利尿剂时才出现低血钾，甚至少量使用即出现严重低血钾。血钠常大于或等于正常值，上述表现是提示原醛的重要线索。

筛查程序 原醛症的诊断分为筛查、确认及亚型鉴定三个阶段。出现以下情况需进行原醛症筛查:(1)高血压和低血钾;(2)顽固性高血压;(3)肾上腺偶发瘤和高血压;(4)高血压发病年龄低(＜20岁);(5)严重高血压(收缩压＞160 mmHg或舒张压＞100 mmHg);(6)常规剂量排钾性利尿剂引发的严重低血钾。

筛查试验包括PAC，PRA，并计算ARR。某些药物可影响ARR(表2)，应洗脱并切换为不影响ARR 的药物(表3)［16，17］。2008 年，内分泌学会指南对ARR检测建议方法如下。

准备检测流程

(1)测定血钾浓度，纠正低血钾。抽血时避免握紧拳头，止血带放松后至少等待5s，用注射器和针头缓慢采血(避免溶血)，并在30 min内分离血浆。

(2)鼓励患者放宽(而非限制)盐的摄入。

(3)至少停用影响ARR药物4周以上:包括螺内酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯喋啶;排钾性利尿剂;来源于甘草的产品(如甘草类糖果，嚼用烟草)。

如果上述ARR检测结果无法诊断，高血压患者应切换为不影响ARR的药物(表3)，如维拉帕米缓释剂、肼苯哒嗪(合用维拉帕米缓释剂，避免反射性心动过速)、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪等。停用可能影响ARR的降压药物至少2周以上:包括β肾上腺素能阻断剂、中枢α2激动剂(如可乐定和α甲基多巴)、非甾体类抗炎药;血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、肾素抑制剂、二氢吡啶钙离子通道拮抗剂。

(4)确认口服避孕药和激素替代疗法(HRT)状态。含雌激素的药物可降低直接肾素浓度(DRC)，如果测定的是DRC而不是PRA，则会导致ARR假阳性。建议改用其他有效的避孕方法，停口服避孕药。

采血条件

(1)上午采血，患者起床(坐立或步行)后至少2h，保持坐姿5～15 min。

(2)采血时应避免凝血或溶血。

(3)在室温下保存并转运样本(无需加冰，避免促进非活性肾素向活性肾素转变)，室温离心，快速冷冻血浆等待检测。

解释结果时需考虑的因素(表2)

表2 影响PAC和PRA的药物和状态［1］

(1)年龄:＞65岁患者，随年龄增长，肾素下降水平较醛固酮慢，导致ARR升高。

(2)检测时间，近期饮食，体位和体位保持的时间。

(3)药物治疗的影响。

(4)采血方法，包括采血难易程度。

(5)血钾水平。

(6)血清肌酐水平(肾功能衰竭可导致ARR假阳性)。

(7)醛固酮和PRA检测方法的可靠性和灵敏度。由于ARR高度依赖肾素活性，因此肾素检测灵敏度应达到0.2～0.3 ng/(ml·h)水平(直接肾素浓度2 mU/L)。

表3 对ARR影响较小的药物［16，17］

ARR的解读 PRA和PAC均升高，而ARR＜10，可认定为继发性醛固酮增多症(如肾血管性疾病)。如果PAC和PRA均被抑制，应考虑存在其他盐皮质激素受体激动剂来源(如皮质醇增多症)。若PRA受抑制［＜1 ng/(ml·h)］，PAC增高则怀疑原醛症。不同PRA检测方法的检测下限对ARR具有极大影响，若PRA的检测下限是0.6 ng/(ml·h)，PAC为16 ng/dl，则ARR为27。但如果 PRA的检测下限是0.1 ng/(ml·h)，则 ARR将变成160。因此，ARR高界值是实验室依赖性，更是PRA检测特异性依赖性。

在一项回顾性研究中，ARR＞30且PAC＞20 ng/dl诊断APA的敏感性为90%，特异性为91%［18］。

目前对晨起坐姿患者检测所用的界值为20～40。Celen等［19］对原醛症筛查试验阳性的标准除了ARR升高，还需血醛固酮水平升高(通常为醛固酮＞15 ng/dl)。

确诊试验 ARR增高本身并不具有诊断意义，需继续确认醛固酮分泌是否适当。在确诊试验前，患者不应使用螺内酯或依普利酮。如果患者已经接受螺内酯或依普利酮治疗，则应持续该治疗方案至少4～6周后再进行确诊试验。醛固酮抑制试验可通过口服氯化钠测定尿醛固酮或静脉输注氯化钠测定PAC来完成。

口服钠负荷试验 在控制高血压和低血钾后，可连续3d增加钠摄入量至＞200 mmol/d(约6 g/d)，检测24h尿钠含量。此时应给予足量氯化钾缓释片维持血钾正常。收集第3～4天晨间24h尿液以检测尿醛固酮。虽然原醛症时可存在尿醛固酮水平低下，但在无肾脏疾病的情况下，若尿醛固酮＜10μg/24h(27.7 nmol/d)，则原醛症的可能性较小。尿醛固酮排泄增多则很可能是原醛症。该试验的禁忌证为:难以控制的严重高血压、肾功能不全、心功能不全、心律失常或严重低钾血症。

静脉注射生理盐水灌注试验 试验前需要过夜禁食，从早晨8点至9点半开始检测，患者在检测前应先维持卧位至少1h，并在静脉滴注2 000 ml生理盐水过程中仍保持卧位4h以上。在输液前和4h后分别采取血样检测肾素、醛固酮、皮质醇和血钾。整个测试过程中应监测血压和心率。输液后血浆醛固酮水平＜5 ng/dl则原醛症可能性小，如＞10 ng/dl极有可能为原醛症，5～10 ng/dl则不能确定，可见于特发性双侧肾上腺增生症(IHA)患者。本试验的禁忌证同上。

分型研究

肾上腺CT 原醛症分型的第一步是行肾上腺CT扫描进行鉴别诊断。巨大包块需要除外肾上腺皮质癌，直径＜2 cm的低密度结节有可能是APA。IHA肾上腺CT可正常或结节性改变。醛固酮分泌腺癌通常直径超过4 cm，直径较小者少见。

肾上腺CT存在一定局限性。小型APA在CT上可表现为双侧肾上腺结节性改变或结构正常，可被误诊为IHA。此外，看似肾上腺微腺瘤者实际上可能是增生的部位，并不适宜单侧肾上腺切除术。此外，单侧肾上腺无功能性腺瘤并不少见，特别是在年龄＞40岁的患者，在CT上很难与APA区分。单侧肾上腺增生(UAH)可在CT上发现，也可表现为正常。因此肾上腺 CT应结合肾上腺静脉取样(AVS)结果。

肾上腺静脉取样(AVS) 单侧醛固酮过度分泌对PA诊治具有决定性指导意义。区分单侧还是双侧病变意义重大，因为APA或UAH患者行单侧肾上腺切除术即可纠正低钾血症和改善血压，30%～60%的患者高血压可治愈［20，21］。在双侧 IHA 和糖皮质激素可调节的醛固酮增多症(GRA)中，单侧或双侧肾上腺切除术难以纠正高血压，应选择药物治疗。不适宜手术的单侧疾病的患者也可选用药物治疗。

AVS最初用于定位儿茶酚胺分泌肿瘤，现已成为鉴别单侧或双侧肾上腺疾病的金标准。检查前患者应保持空腹状态，并维持仰卧位至少＞1h，避免影响检测结果的降血压药物。盐皮质激素受体拮抗剂至少停用6周以上，首选降压药物为维拉帕米缓释剂，α肾上腺素能阻断剂和肼苯哒嗪。患者应事先补钾，因为低血钾会降低醛固酮水平。

美国国家卫生研究院协议对于原醛症AVS的操作流程如下:(1)双侧股静脉插管;(2)从右侧股静脉置入双侧肾上腺静脉导管;(3)同步采集双侧肾上腺静脉基线醛固酮和皮质醇血样，在第0 min和5 min时从左侧股静脉采集外周血样;(4)采集完基线血样后，推注ACTH 0.25mg，随后按150～200 ml/h(1μg/ml)持续输注ACTH;(5)在第10 min和第15 min，再次同步采集右侧肾上腺静脉，左侧肾上腺静脉和左侧股静脉血样;(6)完成采集后，停止输注ACTH，改为输注生理盐水以维持静脉通道，并拔除导管。所有样本在收集、转运过程和检测过程均须在冰上进行。

检测结果的解释不仅与醛固酮浓度和皮质醇浓度有关，也与是否使用ACTH刺激有关。在AVS进行ACTH刺激的设置上，需进行一些比例计算。首先是选择性指数(SI)，用于确定肾上腺静脉插管是否成功。这通过肾上腺静脉血皮质醇/外周血皮质醇比值进行计算，需要对双侧血样进行计算。经ACTH刺激后，5∶1的比值说明肾上腺静脉插管成功。如果未经ACTH刺激，3∶1的比值说明插管成功(但目前仍无确切界值)。

确认插管成功后，须确定病变是单侧还是双侧。首先，同侧醛固酮(A)(浓度需校正，可能经稀释)除以同侧皮质醇(C)，即分别获得两侧A/C比值;其次用皮质醇修正值计算偏侧指数(LI)，即用(大A/C)/(小 A/C)。LI比值 ＞4∶1提示单侧病变，＜3∶1提示双侧病变，介于中间者则不确定。可重复检测样本或检测18羟皮质酮。

治疗 确诊单侧原醛患者(如APA或UAH)可行单侧腹腔镜肾上腺切除术，术后50%APA患者可在不用降压的情况下使血压＜140/90 mmHg(定义为高血压治愈)，56%～77%的患者血压可降至160/95 mmHg以下。

如果患者不愿接受或不能耐受手术，则推荐口服盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯或依普利酮治疗，通常小剂量即可显著改善原醛症患者的低钾血症，但大剂量才能达到降压作用。不能耐受盐皮质激素受体拮抗剂的患者，可选二氢吡啶类钙离子通道阻断剂(如硝苯地平)，该类药物也可直接抑制醛固酮合成并阻断盐皮质激素受体。

影响手术后血压的因素包括:患者一级亲属是否存在高血压者，以及术前降压药使用情况。单变量分析发现，提示术后高血压可被治愈(当高血压切点定义为160/95 mmHg时)的因素包括:高血压时间＜5年，术前ARR高，尿醛固酮高或对螺内酯治疗反应良好。肾上腺切除术后仍持续高血压的最常见原因是合并其他未知原因的高血压，或年龄偏大，或高血压持续时间长［22］。

围手术期管理 原醛症患者手术前首先应充分控制血压和低钾血症，必要时加用盐皮质激素受体拮抗剂。术后早期即应检测PAC和PRA水平，作为早期生化反应指标。在术后第一天，应逐渐减少补钾药物，停用螺内酯，减撤降压药物剂量。除非严重低钾血症(＜3.0 mmol/L)，术后应停止静脉补充氯化钾。在术后前几周，推荐增加钠摄入以避免由于慢性对侧肾上腺受抑制引起低醛固酮血症所造成的高血钾。少数病例需要短时使用氟氢可的松治疗。

单侧APA患者通常在单侧肾上腺切除术后1～6月内血压恢复正常或达到最大改善的程度，但是有些患者也可延长至1年左右。

家族性原醛

糖皮质激素可调节的醛固酮增多症(GRA)1966年，Sutherland等［23］首次报道了 GRA，也称家族性醛固酮增多症Ⅰ型(FH-Ⅰ)，是一种单基因遗传性高血压病，表现为血浆醛固酮水平升高，血浆肾素活性受抑制，18羟基皮质醇(18-OHF)和18氧皮质醇(18-oxoF)两种少见类固醇异常高表达。

GRA患者醛固酮主要受ACTH而非血管紧张素Ⅱ调节。因此ACTH可加重该病症状，经糖皮质激素治疗后恢复正常。尽管存在高醛固酮血症，但低血钾并不常见。在受累家系中，年轻时即死于中风的风险升高，且在怀孕期间高血压病情加重的风险也升高。绝大多数受累家系成员表现为轻～中度高血压，血生化检查正常，在临床上很难与原发性高血压患者区分。值得注意的是，这种高血压的单基因形式，常对普通降压药物治疗无效，但单用阿米洛利、螺内酯或地塞米松均可有效降压。

GRA为常染色体显性遗传，是由于CYP11B1(11-羟化酶)和CYP11B2基因间不等交换形成嵌合基因所致。确诊需要利用印迹技术或长PCR技术来鉴定DNA基因组中CYP11B1/CYP11B2嵌合基因的存在［24］。

家族性醛固酮增多症Ⅱ型(FH-Ⅱ)FH-Ⅱ是一种遗传性、非糖皮质激素可调节的醛固酮增多症，通常在成人期发病。除了具有家族性遗传性，FH-Ⅱ的临床表现，生化结果及形态学改变与非家族性原醛难以明显区分，与原发性高血压也有重叠。同一家系的不同个体，醛固酮的病理性分泌可能是由于单侧肾上腺腺瘤或双侧肾上腺增生引起的。如果一个家系中有两至三名家庭成员(最好有两代人)确诊原醛症，已排除了CYP11B1/2基因，则要怀疑FH-Ⅱ的诊断。多数患者与染色体7p22异常有关，这与假说认为FH-Ⅱ属广义的原醛症可能具有遗传异质性相一致［25］。由于FH-Ⅱ对激素不敏感，治疗策略与散发性原醛症相似。与FH-Ⅰ一样，建议切除醛固酮分泌组织以避免基因组和非基因组效应。仅在经肾上腺静脉采样证实为单侧疾病时可以手术。次佳选择是选用受体拮抗剂阻断醛固酮效应。

小结:高血压患者中原醛症的发生率远超以往的认识［26］。在已知的原醛症七个亚型中，以 APA和IHA最常见。通过ARR筛查和醛固酮抑制确认试验发现，所有高血压患者中原醛症的患病率高达5%～13%。当疑诊原醛症时，应让患者在上午(8点至10点)活动状态下同步检测PAC和PRA。但ARR升高本身不具有诊断性，必须通过醛固酮抑制试验加以证实。AVS是鉴别APA和非APA来源的原醛的金标准，区分单侧和双侧肾上腺分泌亢进在治疗评估方面具有重大意义。

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