重症肾脏疾病患者并发肺部真菌感染的临床特征

何群鹏 谢红浪 许书添 桂兰兰 柳 晶 杨 柳 胡伟新 刘志红

肺部真菌感染是指真菌引起的支气管肺部感染，占深部真菌感染的60%以上;近年来其发生率呈逐年升高趋势，全因死亡率可达20%［1］。重症肾脏疾病患者是肺部真菌感染的高危人群，分析造成免疫功能异常的原因包括:(1)常合并大量蛋白尿、低蛋白血症、贫血和肾功能损害等表现，导致营养不良和免疫力低下，易继发各种病原体感染;(2)部分患者需要长期使用激素和(或)免疫抑制剂治疗［1］，导致继发性免疫缺陷，特别是肾移植和自身免疫性疾病患者［2，3］;(3)侵袭性操作(如中心静脉置管)和治疗(如连续性血液净化)增多，细菌感染机率增加，需要大量使用广谱抗生素，也使真菌感染的发生率增高。本文回顾性分析了25例合并肺部真菌感染的重症肾脏疾病患者的背景资料、免疫状态及危险因素，旨在强化临床医师对此疾病的重视，并为其临床诊断和治疗提供依据。

对象和方法

研究对象 选择2009年11月至2011年11月南京军区南京总医院全军肾脏病研究所重症监护室(ICU)收治的874例危重患者中合并肺部真菌感染的肾脏疾病患者25例(2.9%)。

一般资料 记录患者基本资料(包括性别、年龄、基础疾病)，既往激素、免疫抑制剂和抗菌药物使用情况，感染时血常规、肝肾功能、电解质、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、外周血淋巴细胞亚群;痰和血液病源学检查及药物敏感试验，胸部影像学检查等。

诊断标准 肺部真菌感染及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)诊断标准分别参照中华医学会颁发的《侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则》、中华医学会重症医学分会颁布的《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南》［4、5］，所有入选患者均符合临床诊断标准。痰标本留取:连续3d清晨清洁口腔，首先作痰涂片，每个低倍视野＜10个鳞状上皮细胞和＞25个中性粒细胞为合格痰，标本再作真菌和细菌培养及药敏试验，连续2次以上痰培养出同一种病原菌为致病菌。

社区获得性感染定义 在医院外罹患的感染性肺部炎症，包括具有明显潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎［6］。

院内感染定义 住院患者在医院内获得的感染，包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染［7］。本研究中院内感染包括外院感染转至我院治疗者和我院内感染者。

治疗方法 明确诊断后均予以下治疗:(1)卧床休息，吸氧，必要时予面罩或无创机械通气进行氧疗;上述措施无效，则予气管插管、有创机械通气。(2)免疫抑制剂减量或停用。(3)疑诊侵袭性真菌感染(IFI)的患者在真菌学检查结果明确前，行早期经验性治疗。念珠菌感染患者使用氟康唑;曲霉菌感染患者使用伏立康唑、伊曲康唑或卡泊芬净;隐球菌感染使用伊曲康唑。(4)积极的营养支持，尤其应注重肠内营养，重视自身抵抗力的提高，可适当应用提高主动和被动免疫的药物，如胸腺肽、免疫球蛋白等。(5)如患者合并细菌感染，则抗细菌与抗真菌治疗应同时进行，选用抗菌谱相对较窄的药物。(6)疗程:连续3次痰液真菌检查阴性(1次/d)，或真菌感染病灶消失，则继续抗真菌治疗2～3周，一般总疗程4～8周，最长达24周。(7)定期行痰真菌病原学检查，同时对胸片、肝肾功能、电解质和血常规等进行监测。

疗效评价标准 抗真菌治疗2周内且符合以下条件者为治疗有效:临床症状及体征明显减轻或消失;影像学异常减轻或消失;真菌监测阳性者转阴。否则为无效。

统计学分析 统计分析软件采用Microsoft Excel 2000、SPSS17.0软件，计量资料用均数±标准差表示。两组间均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为统计学差异显著。

结 果

一般情况 25例患者中男13例，女12例，平均年龄52.1±16.5岁(21～76岁)。原发病包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎6例，抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性系统性血管炎(AAV)5例，肾病综合症5例，肾移植术后3例，慢性肾功能不全3例，糖尿病肾病、多发性骨髓瘤及流行性出血热各1例。按发生感染地点分类，其中社区获得性感染14例(56%)，院内感染11例(44%)。

感染前药物治疗情况 用过激素和(或)免疫抑制剂者19例(76%)，接受免疫抑制剂治疗者感染大多发生在诱导治疗期。6例狼疮性肾炎患者感染发生在免疫抑制治疗1～5月;5例AAV患者中有4例感染发生在免疫抑制治疗1～4月;肾移植术后受者2例感染发生在移植术后3月、另1例为移植术后9年。

社区获得性感染患者发生真菌感染前均未使用过广谱抗生素。院内感染患者在发生真菌感染前均使用过广谱抗生素，常用的抗生素包括:莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦、三代头孢类及碳青霉烯类抗生素(表1)。其中3例同时使用2种以上抗生素，5例使用2种抗生素，3例使用1种抗生素，抗生素疗程1～3周。

病原菌分析 痰培养:白假丝酵母菌感染13例(52%)，曲霉菌感染8例(32%)，热带假丝酵母菌感染2例(8%)，光滑假丝酵母菌感染1例(4%)，新生隐球菌1例(4%)(表2)。血培养:新生隐球菌阳性1例。

表1 25例肺部真菌感染患者感染前药物治疗情况

表2 25例患者感染的病原学分类

临床表现 主要包括发热、咳嗽、白黏痰、痰中带血、胸闷、气促、胸痛、哮喘、低氧血症(氧合指数＜300)等(表3)。

表3 25例肺部真菌感染患者临床表现及发生率

影像学表现 双肺广泛炎性渗出10例(40%)，间质改变7例(28%)，多发结节灶4例(16%)，肺段实变3例(12%)，多发囊腔4例(16%)，胸腔积液7例(28%)(图1)。

易感因素 所有真菌感染的患者中高龄患者(年龄＞60岁)7例(28%)，使用免疫抑制剂患者19例(76%)，合并糖尿病者9例(36%)，肾功能不全中期以上者18例(72%)。为进一步分析真菌感染的易感因素，我们将同期所有肾科ICU住院患者按可能的危险因素分层比较发现，不同的年龄、CKD分期、血清白蛋白、血红蛋白、白细胞、近期是否使用免疫抑制剂半年内感染的发生率有统计学差异(表4)。同时发现院内感染组和社区获得性感染组在年龄、性别、血白细胞计数、血清白蛋白、血红蛋白等指标水平上均无显著差异，但社区获得性感染组使用免疫抑制剂比率明显高于院内感染组(P＜0.05)(表1)，社区获得性感染组入院时CD4+淋巴细胞低下者(≤200个/μl)、明显高于院内感染组(P＜0.05)。院内感染组呼吸机使用时间4～10d，使用比率、合并细菌感染比率明显高于社区获得性感染组。可见肾脏疾病合并肺部真菌感染的易感因素包括:高龄、肾功能不全、免疫抑制剂的应用及免疫功能低下及合并糖尿病等。另外，免疫抑制剂使机体免疫力下降、广谱抗生素及呼吸机的使用是院内肺部真菌感染的重要诱因(表5)。

表4 肾脏ICU住院患者真菌感染危险因素分析

表5 社区获得性与院内真菌感染的患者实验室检查与危险因素比较

治疗转归 有效19例，无效或死亡6例，其中院内感染死亡2例，均因呼吸衰竭死亡，总有效率76%(表6)。治疗无效组白蛋白、CD4、IgG低下者(＜7 g/L)、合并糖尿病比例明显高于治疗有效组(P ＜0.05)。

表6 患者治疗效果的影响因素分析

讨 论

真菌广泛分布于自然界，存在于正常人体的皮肤及黏膜中，对免疫功能正常的机体通常不致病，当机体免疫能力降低时可引起机会性感染，如恶性肿瘤、血液病、肾移植、应用抗生素及肾上腺皮质激素等［8］。肾脏病并发真菌感染并不少见，本组发生率为2.9% ，其中医院内感染占44%，主要见于狼疮性肾炎，AAV、肾病综合征、肾衰竭患者，尤其是足量激素治疗超过8周者更常见，值得重视。

Sakuma等［9］总结121例应用糖皮质激素治疗的肾脏疾病患者结果显示，患者Karnofskyps行为积分、年龄、淋巴细胞计数和免疫抑制剂的应用是激素治疗肾脏疾病继发感染的危险因素。Glück等［8］的研究显示，糖皮质激素可损害单核细胞受到刺激后释放细胞因子的功能，免疫抑制剂和激素联合应用对于淋巴细胞减少具有叠加效应。近年来国内报道HIV阴性的肺部机会性感染患者逐渐增多［10］。

分析本组重症肾脏病患者并发真菌感染的原因如下:(1)应用肾上腺皮质激素及免疫抑制剂治疗基础疾病导致细胞和(或)体液免疫受抑制，T细胞功能低下，本组76%用过上述药物，尤其是长时间大量使用者;(2)低蛋白血症:蛋白摄入不足，大量蛋白长期从尿中丢失，造成低白蛋白血症;(3)肾病综合征时免疫球蛋白(IgG)从尿中丢失，使IgG降低，抵抗力下降;(4)患者本身细胞(或)体液免疫功能低下，如老年肾脏疾病、血液透析和慢性肾衰竭等患者。本研究中，老年，贫血、低蛋白血症、肾功能异常较常见，这些因素均可影响患者抵抗力;(5)在细菌感染时，过度使用抗生素造成菌群失调，本组44%患者曾使用广谱抗生素。因此，对肾脏疾病尤其是需要免疫抑制剂治疗者应重视预防真菌感染。

原发病中以狼疮性肾炎及合并糖尿病的比例较高，分别为24%和36%，前者除与自身免疫功能紊乱相关外，可能还与长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂导致免疫功能低下有关，激素的长时间使用可使蛋白质分解代谢加强，出现负氮平衡，抑制抗体形成，另外免疫抑制剂常使机体白细胞降低，这些都使机体免疫功能更加低下，引起各种感染，甚至引起菌群失调导致二重感染［11］;后者因糖尿病患者蛋白质合成减少，分解加快，使免疫球蛋白、抗体、补体合成减少，淋巴细胞转化率降低，糖尿病患者血中白细胞的游走、吞噬、调理、趋化和杀菌能力明显降低［12］，致感染因素增多、免疫功能下降、组织修复能力减退，而易发生院内感染。

不同年龄组间肾脏病患者医院感染发生率差异具有统计学意义，老年患者易发生医院感染，与老年患者机体免疫力差、病程相对较长及肾功能相对较差等多种因素有关。老年患者由于各器官生理功能衰退、免疫功能低下、营养状态不良，又患有严重的基础疾病，对感染的易感性增高，这些基础疾病导致的院内感染明显增高［13］，因此老年肾脏病患者是院内感染的高危人群，应予高度重视。

本研究显示，随着肾功能的下降感染发生率明显升高，表明肾功能越差越容易发生院内感染，提示肾功能状态是影响院内感染发生的重要因素，同时一旦发生感染将进一步加重肾功能的损害，形成恶性循环。因此，积极治疗及延缓肾脏病进程是有效治疗和预防院内感染发生的重要途径。

本组患者中院内感染发生率较高(44%)，且院内肺部真菌感染前均使用广谱抗生素。肾脏疾病患者血浆中存在抑制白细胞活性的多肽抑制因子，白细胞趋化性受损，导致中性粒细胞功能受损，且常伴有淋巴细胞减少，淋巴细胞功能障碍，导致免疫功能受损，这是肾脏疾病患者较一般院内感染增加的主要因素［14］。院内真菌感染诊断较困难，死亡率高，因此预防及早期诊断尤为重要，临床遇有以下情况:(1)应用广谱抗生素、免疫抑制剂时间较长出现肺部感染;(2)肺部疾病经足量抗生素治疗无效或好转后又恶化者;(3)使用呼吸机超过1周;(4)X线、CT检查肺部出现新病变或两肺中下野呈弥漫性斑片影或圆形块状影不能用细菌性或病毒性肺炎解释者均应及时行病原检查，早发现、早处理。

本组中治疗无效或死亡患者6例，死亡患者均因严重肺部感染致呼吸衰竭死亡，治疗无效组白蛋白、CD4、IgG低下者及合并糖尿病比例明显高于治疗有效组(P＜0.05)，提示营养不良、免疫功能低下者预后较差，免疫力低下者应加强支持疗法。

虽然应用糖皮质激素和免疫抑制剂导致的机会性感染临床并不多见，但其病情进展快，死亡率高，需要引起重视，在进行治疗前，应该检查患者体内是否存在潜在病原体感染，全面评估患者的免疫状态，必要时预防性用药，在治疗过程中要严密观察患者病情变化，在遵从循证医学证据前提下，进行个体化治疗。

总之，延缓肾脏疾病进展、控制住院时间、加强一体化治疗、积极处理各种并发症、合理使用抗菌药物等可减少肾脏疾病患者院内感染的发生率，提高患者的生存质量。

1 刘又宁，佘丹阳，孙铁英，等.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查.中华结核和呼吸杂志，2011，34(2):86－90.

2 章海清，丁小强.肾上腺糖皮质激素的临床应用∥黎磊石，刘志红.中国肾脏病学.人民军医出版社，2008:1874-1876.

3 Barnes RA.Early diagnosis of fungal infection in immunocompromised patients.J Antimicrob Chemother，2008，61(Suppl 1):i3 －6.

4 中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志，2006，8(21):697.

5 中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006).中国实用外科杂志，2007，27(1):1－6.

6 中华医学会呼吸病学分会.社区获得性肺炎诊断和治疗指南.中华结核和呼吸杂志，2006，29(10):651 －655.

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