维持性血液透析患者血清氨基末端脑钠肽水平与心血管疾病及营养不良的关系

徐 雁 丁小强 邹建洲 刘中华 陈月梅 沈 波 徐少伟

维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的患病率明显高于正常人群，且为患者主要死因［1］。因此，早期诊断和有效防治 CVD具有重要意义。目前常用的心脏超声及心脏导管检查往往不能发现MHD患者早期病变，或给患者带来一定创伤。寻找无创、能发现早期病变的方法对诊断和评价预后具有重要的临床意义。脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是 CVD诊断、预后判断和疗效评价的重要生物学指标［2］。氨基末端脑钠肽(amino-terminal pro-B-natriuretic peptide，NT-proBNP)是 BNP同一激素前体的不同降解片段，与BNP等摩尔分泌，与BNP相比半衰期长、敏感性高、体外相对稳定、透析器清除少、易于检测且测试结果在实验室之间有可比性［3］。为此，我们测定了MHD患者血清NT-proBNP水平，并探讨其可能的影响因素，与CVD及营养不良的关系。

对象与方法

研究对象 2011年1月复旦大学附属中山医院血液净化中心MHD患者130例。

(1)入选标准:行MHD治疗3月以上，年龄＞18岁且病情稳定的患者。(2)排除标准:严重心力衰竭、肝脏疾病、严重感染、活动性结核、恶性肿瘤、活动性炎症性疾病服免疫抑制剂者;近1月有急性心血管事件;腹膜透析、肾移植转为HD者;近期手术或输血史;不愿参与研究者。(3)透析方式:均采用一次性透析器，膜材料为聚砜膜，面积1.2～1.5 m2。透析用水为反渗水，标准碳酸氢盐透析液，透析液流量为 500 ml/min，血流量200～300 ml/min，3 次/周，4～5h/次。采用普通肝素或低分子肝素抗凝。血管通路均为自体动静脉内瘘或中心静脉置管。患者原发病包括慢性肾小球肾炎 70例(53.8%)，糖尿病肾病 26例(20%)，高血压肾损害12例(9.2%)，多囊肾8例(6.2%)，梗阻性肾病3例(2.3%)，马兜铃酸肾病3例(2.3%)，慢性肾盂肾炎2例(1.5%)，狼疮性肾炎2例(1.5%)，其他4例(3.1%)。

CVD指既往确诊心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、脑出血、脑梗死等疾病或接受过血管重建术者(包括心脏血管和外周血管)。

本研究经本院医学伦理委员会批准，所有受试对象均签署知情同意书。

方法

临床资料年龄、性别、促红细胞生成素(EPO)用量、吸烟史、糖尿病史和心血管病史及透析等相关资料。体质量指数(BMI)=体重(kg)/身高(m2)。用单室模型尿素清除指数(spKt/V)评价透析充分性。

实验室检查常规方法检测血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸、钙、磷、全段甲状旁腺素(iPTH)、白蛋白、前白蛋白、三酰甘油(TG)、总胆固醇(CH)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、转铁蛋白、铁蛋白和高敏C反应蛋白(hsCRP)。电化学发光法检测肌钙蛋白T(cTnT)。

血清NT-proBNP测定 患者于周中透析的透前空腹静脉采血2 ml，采用电化学发光法在Roche Elecsys 2010分析仪上测定，测定范围为5～35 000 pg/ml，参考范围为:＜75岁者 NT-proBNP＜125 pg/ml;≥75岁者 NT-proBNP ＜450 pg/ml。

颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)测量 HD结束后用Philips SD800超声仪测定IMT，探头频率7.5 MHz。患者仰卧位，选择颈总动脉远端近分叉部1cm，分叉部及颈内动脉起始部上方1 cm处后壁进行测量。从颈根部开始向上逐段连续观察颈总动脉及分叉处的横轴和纵轴实时二维图像，取舒张末期图像，测量从管腔内膜内表面至中膜外表面的垂直距离作为颈动脉IMT。

超声心动图检查 MHD患者均在HD结束后2h内行超声心动图。由两位有经验的超声科医师进行，采用PHILLIPSIE33型彩色多普勒超声心动图仪，探头频率3.5 MHz。受检者左侧卧位，在胸骨旁标准左心室长轴观。采用美国超声心动图协会推荐方法，测量收缩和舒张期室壁厚度、左心室内径变化和左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，数据均测3个心动周期，取其平均值。应用Devereux公式计算左心室心肌质量(left ventricular mass，LVM)，LVM(g)=0.8 ×1.04［(左心室舒张末期内径+左心室后壁厚度+室间隔厚度)3－左心室舒张末期内径3］+0.6。左心室质量指数(LVMI)=LVM/身高2.7［4］。左心室肥大(left ventricular hypertrophy，LVH)诊断定义为:LVMI男性 ＞50 g/m2.7，女性 ＞47 g/m2.7。

统计学分析 用SPSS 17.0软件进行数据统计分析。连续性变量先进行正态性检验。正态分布的连续变量采用±s表示;偏态分布的连续变量采用中位数(四分位数间距)表示，人口数据用构成比表示。用两独立样本非参数检验、独立样本t检验、χ2检验比较组间差异。用Spearman相关和线性回归分析NT-proBNP与各指标之间的相关性。用受试者工作特征(ROC)曲线分析NT-proBNP与LVH之间的相关性。所有P值均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。所有可信区间为95%。

结 果

患者一般资料130例MHD患者，其中男性66例，女性64例，平均62.5岁(54～71岁)。其中61例(46.9%)患者合并 CVD，其中心肌梗死11例(18.0%)，心绞痛6例(9.8%)，心力衰竭10例(16.4%)，脑梗死 19例(31.1%)，脑出血 11例(18.0%)，外周血管病4例(6.6%)。患者临床资料及实验室检查结果见表1。

表1 维持性血液透析患者血清氨基末端脑钠肽水平相关因素的单变量分析

血清NT-proBNP水平 全部患者血清NT-proBNP中位数为 3 715.5 pg/ml(1 701.3～11 586.8 pg/ml)，皆高于正常参考值。男性患者NT-proBNP中位数为4 175.0 pg/ml(1 645.5～13 105.5 pg/ml)，女性患者 NT-proBNP中位数为3 541.0 pg/ml(1 749.0～10 971.5 pg/ml)，两组之间差异无统计学意义(P=0.792)。22位患者年龄≥75岁，NT-proBNP中位数为 3 861.5 pg/ml(1 972.5～10 845.3 pg/ml);108例患者＜75岁，NT-proBNP中位数为3 715.0 pg/ml(1 630.0～12 033.0 pg/ml)，两组之间差异无统计学意义(P=0.884)。其中合并CVD的患者血清NT-proBNP水平明显高于无CVD者［4 649 pg/ml(2 920～14 069 pg/ml)vs3 006 pg/ml(1 457～7 478 pg/ml)，P=0.002)。Spearman相关分析显示血清 NT-proBNP水平与年龄、收缩压、hsCRP、cTnT、IMT及 LVMI呈正相关，与 BMI、血清前白蛋白、CH、TG、LDL-C及LVEF呈负相关，与透析龄、spKt/V、每周EPO剂量、舒张压、血清白蛋白、BUN、SCr、钙、磷、iPTH 及 Hb等无相关性(表1)。

血清NT-proBNP水平相关因素的线性回归分析 多元线性回归分析显示cTnT、LVMI和收缩压与血清NT-proBNP水平独立相关(将单变量分析与NT-proBNP水平相关的变量及心血管病史、糖尿病史、吸烟史等作为自变量引入回归方程，偏态分布资料进行自然对数转换)(表2)。

表2 血清NT-proBNP水平相关因素的线性回归分析

NT-proBNP、cTnT及hsCRP与LVH的相关性针对LVH的ROC曲线分析显示NT-proBNP的曲线下面积为0.787(95%CI 0.693～0.880，P＜0.001)，cTnT的曲线下面积为0.679(95%CI 0.569～0.788，P=0.003)，hsCRP的曲线下面积为0.659(95%CI 0.551～0.768，P=0.008)(图1)。

图1 血液透析患者NT-proBNP、cTnT及hsCRP与左心室肥大关系的ROC曲线

讨 论

BNP又称B型利钠肽，广泛分布于脑、脊髓、心肺、消化道、泌尿生殖道等组织，心脏含量最高，心脏内合成及分泌主要在心室［5］。心室容量和压力负荷增加使室壁张力增高是刺激BNP在短时间内分泌的主要因素［6］。NT-proBNP与BNP等摩尔分泌，BNP的半衰期为22 min，NT-proBNP约为60～120 min，故其血浆浓度较 BNP高约 2～10倍。NT-proBNP与BNP浓度高度相关，且因个体变异性小和体外稳定性高等优点，被认为是心力衰竭理想的标志物，更适用于轻、中度心力衰竭的诊断［3，7］。NT-proBNP升高在慢性肾脏病(CKD)患者中很常见，与CKD患者细胞外液容量增加、肾脏清除减少及伴随的心脏疾病有关，其中心脏功能是解释NT-proBNP升高的主要因素。NT-proBNP水平与MHD患者的左心室肥大和收缩功能不全呈明显相关。在无症状的CKD患者还可能反映存在心肌缺血［3，8，9］。NT-proBNP 在室壁张力增高时分泌增加，可能为体内容量状态的标志物。NT-proBNP对HD患者心血管事件发生率、死亡率的预测价值已被研究证实［10］。

本研究显示所有患者血清NT-proBNP水平均升高，与以往研究结果相符［11］。血清NT-proBNP水平与年龄呈正相关，可能与老年人左室僵硬度增加、肾小球和肾小管功能下降及代谢能力下降等有关［12］。但在年龄＞75岁和＜75岁的患者之间差异无统计学意义，考虑可能与MHD患者肾功能、容量状态及伴发的心脏疾病等影响了NT-proBNP水平。本研究男性和女性患者间NT-proBNP水平差异无统计学意义，与针对普通人群的研究结果女性NT-proBNP水平高于男性不同［13］。

本研究显示血清NT-proBNP水平与收缩压、cTnT、IMT及LVMI呈正相关，与LVEF呈负相关，且多元线性回归分析显示cTnT、LVMI和收缩压与血清NT-proBNP水平独立相关，与既往研究结果一致［9，11，14］。说明 MHD 患者长期容量过负荷引起心脏前负荷增加，高血压又使得心脏后负荷增加，心室壁张力增大刺激心室肌细胞合成BNP，因此血液中NT-proBNP水平升高。血清NT-proBNP水平可反应患者心脏重量、形态的变化。血清NT-proBNP水平升高与MHD患者慢性心功能不全相关。cTnT是目前公认的最敏感和特异的心肌损伤标志物之一，MHD患者cTnT升高是亚临床心肌损伤的标志，如无症状性心肌缺血或心肌微小坏死及心肌纤维化等。此外，心力衰竭及 LVH也可引起 cTnT升高［11］。本研究 ROC曲线分析显示 NT-proBNP与LVH的相关性高于cTnT，与 Wang［15］等的研究结果一致。IMT为公认的亚临床动脉粥样硬化指标，是心血管事件的独立危险因素［16］，本研究NT-proBNP水平与IMT呈正相关。以上结果提示，NT-proBNP不仅与临床心血管疾病显著相关，而且与CVD重要的替代终点密切相关。

本研究还显示血清NT-proBNP水平与hsCRP呈正相关，与 BMI、血清前白蛋白、TG、CH、LDL-C 呈负相关，与国外一些研究结果一致［14，17］。提示炎症状态和营养不良在MHD患者心血管疾病的发生和发展中起到重要作用。说明传统危险因素(如高血压)和非传统危险因素共同促进MHD患者CVD的发生。此外，MHD患者中BMI及血脂水平与NT-proBNP水平呈负相关，也属于MHD患者的“逆流行病学”现象的表现之一。MHD患者低BMI和血清胆固醇降低也与患者的预后差相关［18］。NT-proBNP与血清白蛋白和前白蛋白之间的相关性不一致，可能由于白蛋白和前白蛋白的半衰期不同所致［17］。

综上所述，MHD患者血清NT-proBNP水平显著升高，且与患者LVH、慢性心功能不全及容量负荷等密切相关。其检测方便，较超声心动图测定LVM和LVEF相比变异性较小，在早期诊断中起重要作用。

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