POEMS综合征相关肾损害临床及病理特征

李世军 陈惠萍 涂远茂 陈樱花 张丽华 刘志红

POEMS综合征是以多系统损害为特征的临床综合征，以多发性神经病变、脏器肿大、内分泌病变、单克隆免疫球蛋白和皮肤改变(polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，monoclonal gammopathy and skin changes，POEMS)为特点。POEMS综合征的病因及发病机制尚不清楚，有作者认为可能与单克隆浆细胞异常增生有关［1，2］。POEMS综合征临床并不多见，有关其肾脏损害的研究更少，至今仅有零星报道［3－5］，国内仅见个案报告［6，7］。因此，临床医师往往对该综合征认识不足，容易漏诊、误诊。本文通过对12例POEMS综合征临床表现和肾脏损害的特征进行分析，以期提高对POEMS综合征相关肾脏损害的认识。

对象和方法

研究对象 2008年12月至2012年4月在南京军区南京总医院住院的12例POEMS综合征患者(6例患者分别在神经内科和血液科，余6例在全军肾脏病研究所)。采用2003年Dispenzieri等提出诊断标准［2］。主要标准:(1)多发性神经病变;(2)单克隆浆细胞增生性异常。次要标准:(1)硬化性骨病变;(2)Castleman病;(3)脏器肿大;(4)水肿;(5)内分泌病变;(6)皮肤改变;(7)视乳头水肿。符合2条主要标准和至少1条次要标准即可诊断为POEMS综合征。本组12例均符合以上标准。

方法 回顾性分析患者病史，记录入选患者的年龄，性别，病程，临床表现，腹部B超，X线胸片及肌电图等结果;实验室检查包括尿沉渣红细胞计数、24h尿蛋白定量、尿 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)，血常规，血清白蛋白、胆固醇、血清肌酐、尿酸，血清IgG、IgA水平，自身抗体，血尿轻链水平，免疫固定电泳和骨髓穿刺结果。

肾脏病理 2例患者因尿检基本正常，未行肾活检。4例患者在B超引导下行肾活检术，标本均进行常规光镜、免疫荧光及电镜检查。光镜:重点观察肾小球、间质及血管病变。免疫荧光:冰冻切片行 IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q 及轻链染色，观察各种免疫球蛋白、补体及轻链在肾脏的沉积部位、强度和分布特点。电镜组织以3.75%冷戊二醛固定，1%四氧化锇后固定，70～80 nm超薄切片，醋酸铀、柠檬酸铅双染色，置于Hitachi 7500电子显微镜下观察。

统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，计数资料采用百分比表示。

结 果

临床特点12例患者中男性9例，女性3例，平均44.5±9.2岁。发病至确诊时间为18.4±13.2月，以肢体麻木，乏力为首发症状者6例(50%)，全身水肿为首发症状者6例(50%)。所有患者早期均误诊，误诊时间4～36月，其中误诊为慢性炎症性脱髓鞘多发性神经根神经病(CIDP)4例，糖尿病伴周围神经病变2例，慢性肾小球肾炎6例。

神经病变患者在病程中均有不同程度的周围神经病变，以肢体麻木、疼痛和无力多见，其中双下肢受累12例(100%)，肌力0～Ⅳ级，6例(50%)患者在病程中有双上肢肌力下降，肌力Ⅳ级，伴腱反射减弱或者消失。所有患者肌电图检查均显示神经源性损害，10例患者有手套、袜套样感觉减退(表1)。

脏器肿大11例患者有脏器肿大，其中脾肿大11例(91.7%)，淋巴结肿大4例(33.3%)，肝脏肿大4例(33.3%)，双肾肿大6例(50%)(表1)。

内分泌异常所有患者均有内分泌异常，其中甲状腺功能减退 10例(83.3%)，糖尿病 6例(50%)。男性患者中，性功能减退者7例(7/9，77.7%)，检查示睾酮降低和雌二醇升高，男性乳腺增生有4例(4/9，44.4%)。2例育龄期女性出现闭经(表1)。

单克隆免疫球蛋白本组9例(75%)患者检出单克隆免疫球蛋白，5例为IgA，4例为IgG型，均为λ轻链。其余3例患者行血清蛋白电泳，但未行免疫固定电泳检查，未能确定M蛋白类型。尿本周氏蛋白均为阴性，1例患者胸椎骨质破坏，手术标本提示浆细胞瘤。骨髓穿刺细胞学检查均为正常，浆细胞比例均在0～4%，无一例＞4%。

皮肤改变 所有患者均有皮肤色素沉着，多毛4例，白甲8例(表1)。

肾脏损害8例(66.7%)少量蛋白尿(＞0.4 g/24h)，仅2例患者蛋白尿＞1.0 g/d，1例尿沉渣红细胞计数325万/ml(多形性)，其余患者无镜下血尿。6例(50%)患者血清肌酐升高，11例(91.7%)患者有高尿酸血症，血清白蛋白均在正常范围。7例患者行肾小管功能检查，6例患者NAG升高，1例RBP升高(表2)。

表1 POEMS综合征患者的临床表现

表2 POEMS综合征患者的实验室检查结果

其他 心包积液7例(58.3%)，胸腔积液9例(75%)，腹腔积液11例(91.7%)。1例患者血红蛋白＞170 g/L，5例(41.7%)患者血小板＞300×109/L。

肾脏病理

光镜 肾小球体积均增大，肾小球直径最大者达256.25±4.04μm(正常值177±8.4μm)，2例肾小球呈分叶状改变。本组患者肾小球系膜溶解和内皮细胞病变突出。3例患者存在不同程度的肾小球系膜区增宽，系膜细胞及基质增生，节段系膜区疏松，肾小球毛细血管外周袢与袢融合，呈“瘤”样改变(此为系膜溶解的后果)PASM-Masson染色节段外周袢“双轨”，外周袢嗜银性减弱甚至非嗜银。高度扩张的肾小球毛细血管袢内皮细胞成对，泡沫变性(图1A)。1例患者除存在肾小球球性废弃及与上述描述相同的病变外，肾小球包囊腔呈囊样扩张，毛细血管袢则被挤压至血管极，造成袢开放不佳、皱缩状(图1B)。另1例组织学改变为弥漫毛细血管内增生性病变，但仍可见节段系膜溶解。4例行肾活检的患者组织学特殊染色均未见肾小球系膜区、毛细血管袢内皮下、基膜内和膜上嗜复红物沉积。肾小管-间质病变非特异，既存在慢性病变，也见急性病变。慢性病变包括大片的肾小管萎缩，基膜增厚，未萎缩的小管则代偿性扩张，内见巨大蛋白管型;急性病变包括灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，偶见管腔内嗜碱性物质。间质纤维化，浸润细胞灶性聚集等，小动脉内膜增厚、泡沫变性，节段或全层透明变性。

免疫荧光 免疫球蛋白染色均阴性，仅1例患者C3阳性，肾组织轻链κ、λ染色均为阴性。

电镜 肾小球内皮细胞病变突出，低倍镜观察可见肾小球弥漫外周袢内皮下疏松、区域增宽，增宽的内皮下区域中可见细胞碎屑、红细胞和无定形的物质，节段区域尚可见插入的系膜基质;肾小球毛细血管袢腔内除内皮细胞外，尚见红细胞;肾小球系膜区系膜基质密度下降，外周毛细血管袢锚定点疏松，致使袢与袢融合，呈高度扩张的“瘤”样改变(图1C)。肾小球足细胞病变非特异性，包括广泛足突融合(＞50%)和微绒毛化，足细胞胞质内可见吞噬性溶酶体和扩张的内质网。电镜观察4例患者也未见电子致密物在肾小球系膜区、毛细血管袢基膜内皮下和基膜膜上、膜内沉积。

图1 POEMS综合征患者肾活检的病理改变

讨 论

POEMS综合征是一种少见的临床综合征，累及多系统多器官。本组发病平均44.5±9.2岁，男女比例3∶1，与文献报告基本一致［2］。POEMS 综合征早期诊断困难，易误诊为慢性脱髓鞘多发性神经根神经病、糖尿病及慢性肾小球肾炎;本组患者从起病到确诊平均为18.4±13.2月，1例患者3年后才得以确诊，半数患者的首发症状多为乏力、水肿、麻木，所有患者均有明显的周围神经病变。因此，周围神经病变是POEMS综合征诊断最主要的依据之一。本组患者脏器肿大、多浆膜腔积液均较文献报告更为多见，本组中有半数患者双肾体积增大，以往研究则很少报告(表3)。本组患者内分泌病变也远较文献报告常见(表3)，表现为多个内分泌功能异常，以甲状腺功能低下最为常见，其次是男性性功能减退，女性闭经，半数患者同时有糖尿病。POEMS综合征常伴有血小板增多和红细胞增多症，本组中血小板增多占41.7%，但红细胞增多少见，可能与肾功能受损有关。因此，周围神经病变，脏器肿大，内分泌病变同时出现是临床诊断POEMS综合征的重要线索，需引起注意。

表3 POEMS综合征患者临床特征发生率的比较

水肿是POEMS综合征肾脏损害最常见的临床表现，蛋白尿轻至中度，肾功能不全具体的发病率并不清楚，Dispenzieri等［2］报道的99例患者中有4例因肾衰竭死亡。国内一个中心的报告99例POEMS患者中有肾脏损害者占37%［9］，但均未行肾活检。本组12例患者中少～中等量蛋白尿者为67%，肾功能不全者50%，高于国内外文献报告，可能与本组中有半数患者以慢性肾小球肾炎收入院有关。POEMS综合征肾脏病变主要发生在肾小球，文献报告的病理改变包括膜增生样肾小球病变、微血管病变和系膜溶解等病变［3］。本组4例肾活检中，3例患者有弥漫系膜溶解伴内皮性细胞病变并见泡沫细胞，另1例患者主要表现为弥漫内皮细胞病变伴泡沬样变，同时也见系膜溶解。电镜检查未见电子致密物在肾小球各部位及肾小管基膜沉积。因此，肾小球内皮细胞损伤与系膜病变(系膜区增宽、系膜细胞及基质增生、系膜溶解)应是POEMS综合征肾脏病理改变的主要特征［10］。尽管血液中可检出M蛋白，但肾组织无κ或λ轻链沉积。

M蛋白是诊断POEMS综合征两条主要诊断标准之一，因此M蛋白是本病不可缺的特征。本组患者中血清M蛋白阳性率为75%，IgA型λ轻链为主，与国内外文献报告一致(表3)［2，8］。POEMS 中的“M”指单克隆浆细胞增生，而不仅仅代表 M蛋白，可通过血清M蛋白、尿本周氏蛋白或骨髓活检组化染色等证实。Dispenzieri等［2］报道12例血清M蛋白和尿本周蛋白为阴性，但其骨髓活检免疫组化染色 λ轻链阳性，作者认为其“M蛋白”仍为阳性。POEMS综合征M蛋白多数为微量至少量，因此，早期常规蛋白电泳常难以发现，必须行免疫固定电泳才能发现，本组中有3例患者未能行免疫固定电泳，但其他指标均符合POEMS综合征的标准。故诊断仍考虑POEMS综合征，但仍需在随访中复查免疫固定电泳或行骨髓活检免疫组化染色。

1996年，Watanabe等［11］报道 POEMS综合征血清血管内皮生长因子(VEGF)明显升高。近年研究认为，POEMS综合征的多种症状与VEGF升高有关，VEGF通过受体作用于内皮细胞，导致内皮细胞通透性增加，引起血管渗漏与水肿［12］，并认为血清VEGF水平是诊断和治疗POEMS综合征重要指标［13］，同时也有报道认为抗VEGF单克隆抗体对POEMS综合征治疗有效［14］。因此，POEMS综合症患者肾小球内皮细胞和系膜病变可能与血清中高水平的VEGF致病作用有关。

POEMS综合征可累及多个系统，症状出现顺序不一，患者的首诊科室可能是神经科、内分泌科、皮肤科和肾脏科。本组6例患者初步诊断为“肾炎”入院，经反复检查才确诊。因此，对不明原因的水肿、多浆膜腔积液，而临床又无大量蛋白尿及低蛋白血症患者，需考虑水肿可能与血管通透性增加有关。尤其合并有神经系统症状如乏力、肢体麻木等症状的患者，需仔细检查皮肤、内分泌及淋巴结。同时行常规行血清免疫固定电泳，如仍不能明确诊断，对可疑病例进一步行骨髓活检及免疫组织化学染色，有助减少漏诊与误诊。有条件的患者可通过肾活检穿刺了解肾脏病变的性质，有助POEMS综合征的诊断［15］。

小结:POEMS综合征临床累及多系统，症状复杂，容易漏诊、误诊。肾脏损害并不少见，以少量蛋白尿多见，可伴有肾功能不全，病理改变以肾小球内皮细胞和系膜病变突出，需引起临床医师注意。

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