复方α酮酸片联合低蛋白饮食延缓慢性肾功能衰竭进展的临床随机对照研究

龚德华 徐 斌 朱冬冬 高春娟 刘志红 季大玺

低蛋白饮食延缓慢性肾脏病(CKD)患者肾功能不全(CRF)进展的作用已得到证实。一般建议蛋白摄入量＜0.6 g/(kg·d)。但过低的蛋白摄入量，会导致患者蛋白营养不良且最终预后差。口服补充复方α酮酸片及必需氨基酸，可通过重复利用含氮代谢产物，改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态，促进蛋白质合成，同时降低血磷和甲状旁腺素水平，改善继发性甲状旁腺亢进引起的一系列症状，有利于改善低蛋白饮食患者营养状态［1-3］。目前临床使用的此类药物为开同。由于价格的因素一定程度限制其在临床的广泛使用。近来国内有一些同类产品上市，但其效果如何是人们所担心的问题。本文通过前瞻性随机对照临床试验，对比观察一种近期新上市的国产复方α酮酸片科罗迪与开同在CRF低蛋白饮食患者中应用的效果，现将结果报告如下。

对象和方法

研究对象 本研究为单中心小样本前瞻性随机对照开放性临床观察性试验。研究对象选择在南京军区南京总医院全军肾脏病研究所CRF专病门诊接受保肾治疗患者，入选患者满足下列全部条件:(1)血清肌酐(SCr)132.6～265.2 μmol/L;(2)原发病为原发性肾小球肾炎(临床诊断或病理诊断);(3)尿蛋白定量 ＜1.5 g/24h，尿红细胞计数 ＜50万/ml;(4)血压控制低于140/90 mmHg。排除标准为患者有以下情形之一者，不予入选:(1)血清白蛋白(Alb)＜30 g/L;(2)血红蛋白(Hb)＜100 g/L或需促红细胞生成素者;(3)近1月内有发热、消化道出血、使用类固醇激素等病史;(4)确诊为肿瘤、糖尿病、系统性疾病，及合并其他脏器功能不全者。研究预定入选患者60例。本研究方案预先已获试验所在医院南京军区南京总医院伦理委员会批准，所有入选患者或其家属均签署知情同意书。

试验分组 按信封法将入选患者随机分为两组，科罗迪组及开同组各30例。患者饮食以大米为主食，同时少量摄入优质蛋白，建议总蛋白摄入量＜0.6 g/(kg·d)，热卡摄入量 30～35 kcal/(kg·d)。同时口服复方α酮酸片(科罗迪®或开同®)，剂量4 片，3次/日。

药物治疗 两组患者均需服用大黄酸制剂(新保肾片)，视情况服用碳酸氢钠及铁剂。降压药首选钙离子拮抗剂，避免血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂 (ARB)的使用，避免免疫抑制剂的使用，但入选前已使用者继续原治疗。避免使用磷结合剂，骨化三醇，促红细胞生成素，降脂药。随访期间出现明显贫血者(Hb＜100 g/L)可使用促红细胞生成素。

随访观察 两组患者总随访时间6月，随访点为0，2，4，6月。患者在每次随访时需监测以下指标:(1)主诉:包括消化道症状及其他不良反应;(2)物理指标，如身高，体重，体质量指数(BMI)，血压，生物电阻抗测量仪(Bodystat®Quadscan4000，Bodystat Ltd，British Isles)测量体脂及瘦体重;(3)血常规;(4)血生化，如肝酶，血清蛋白，血脂，肾功能及电解质;(5)免疫学，如Ig(s)及补体;(6)尿液，如24h尿蛋白定量，肌酐及尿素氮。

不良事件的处理:(1)在整个试验过程中，研究者应如实记录并及时、正确地处理受试者所发生的任何不良事件;(2)当发生严重不良事件时，在24h内，研究者报告医院伦理委员会、申办者和国家食品药品监督管理局。

计算公式

饮食蛋白摄入量(DPI，g/24h)=6.25×(尿尿素氮量+0.031 × 理想体重)［4］

尿尿素氮量(UNN，g/24h)=尿尿素氮浓度 ×尿量(24h)

理想体重(kg)=身高(cm)-100(105女性)

基于SCr水平根据 MDRD 6参数法公式计算:eGFR［Cr，ml/(min·1.73m2)］=170 × (SCr)-0.999× (年龄)-0.176× (BUN)-0.170× (Alb)0.318× 0.742(女性)× 1.180(黑人)［5］

基于血清Cys C水平根据Larsson公式计算:eGFR(CysC，ml/min)=99.43 × CysC(mg/L)-1.5837［6］

尿肌酐清除率［CCr，ml/(min·1.73m2)］= 尿肌酐浓度×尿量×1.73/(1440×SCr×体表面积)

统计学方法 采用统计软件SPSS11.0进行统计学处理，结果采用均值±标准差方式表示。组内比较采用成对样本的student-t检验，组间比较采用非成对样本的student-t检验，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

共入选64例患者，随访过程中开同组脱失1例，科罗迪组脱失2例，余61例患者完成6月随访，期间无一例出现明显药物相关不良反应。两组患者年龄(开同组 46.9±10.13岁，科罗迪组47.0 ±10.0 岁)、性别构成比(男/女:开同组18/13，科罗迪组14/16)无统计学差异。基线情况包括体重，Alb、前白蛋白水平，体脂重、瘦体重等营养指标，及起始SCr、eGFR、CCr等肾功能指标比较无明显差异，但科罗迪组尿蛋白水平低于开同组(0.41 ± 0.33)g/24h vs(0.61 ± 0.53)g/24h，P＜0.05。患者随访期间药物治疗情况(表1)无明显差异。

表1 随访期间患者药物治疗比较

两组患者营养指标的变化 到随访终点，两组患者DPI呈逐步升高趋势，但无统计学差异，两组之间比较亦无差异。在所观察指标中，两组患者体重均轻度下降(P＜0.05)，开同组体脂重、血清前白蛋白水平显著下降(P＜0.05)，而科罗迪组血清三酰甘油水平显著下降(P＜0.05)，其余指标包括瘦体重、血清白蛋白、BUN、转铁蛋白及总胆固醇两组皆无显著变化(表2)。上述各项指标两组之间比较无差异。

表2 随访期间两组患者营养指标的比较

两组患者肾功能的变化 至随访终点，两组患者 SCr，CysC，eGFR(Cr)及 eGFR(CysC)都无明显变化，而科罗迪组CCr显著升高(P＜0.01)，开同组CCr无明显变化。两组患者尿蛋白均轻度升高(P＜0.05)(表3)。上述指标组间比较都无差异。

两组患者其他指标的变化 至随访终点，两组患者Hb，红细胞比容(Hct)及WBC无明显变化，而科罗迪组患者血小板(PLT)轻度升高(P＜0.01)，开同组变化则无显著差异(表4)。两组均显著下降(P＜0.05)的血清学指标为血尿酸;均显著上升(P＜0.05)的血清学指标包括钙、IgG、IgA 及 C3;而科罗迪组谷丙转氨酸及谷草转氨酸轻度下降(P＜0.05)，IgM 轻度上升(P ＜0.05)，开同组 C4 水平轻度升高(P＜0.05);两组患者血磷水平皆无显著变化(P ＞0.05)(表5)。

表3 随访期间两组患者肾功能及尿蛋白变化

表4 随访期间两组患者血常规变化

表5 随访期间两组患者血清及免疫学指标变化

反映肾小球滤过率(GFR)指标相关性分析 本文采用CCr，基于SCr通过MDRD公式计算的eGFR(Cr)及基于CysC通过Larsson公式计算eGFR(CysC)来反映GFR。三者之间相关分析显示，eGFR(Cr)与 eGFR(CysC)相关性更好(r=0.845，P ＜0.001)，而两者与 CCr的相关系数分别为 0.773(P ＜0.001)及 0.675(P ＜0.001)。

随访期间eGFR变化率 根据每例患者4个随访点的eGFR结果，采用线性回归方法，计算出eGFR变化率。开同组eGFR(Cr)及eGFR(CysC)变化率分别为0.006 ±0.573 ml/(min·月)(中位数 -0.012，范围 -1.264～ 2.440)及 0.183 ± 0.623 ml/(min·月)(中位数 0.115，范围 -1.500～ 3.656)，科罗迪组eGFR(Cr)及 eGFR(CysC)变化率分别为0.192±1.020 ml/(min·月)(中位数 0.204，范围 -1.740～1.381)及 0.295 ± 0.693 ml/(min·月)(中 位 数0.152，范围 -2.481～3.249)，两组之间无显著差异(P＞0.05)。进一步将两组患者作为一整体，采用多元回归方法分析eGFR(Cr)变化率与起始eGFR(Cr)水平、随访期间中位尿蛋白量及DPI相关关系，发现只有尿蛋白量是独立影响因素，相关系数0.446(P＜0.001)。尿蛋白与eGFR(Cr)变化率关系见图1。

图1 尿蛋白与eGFR(Cr)变化率关系

讨 论

CKD患者显著增加并发症发生的风险，包括心、脑血管并发症，及其逐步进展至终末期肾衰(ESRD)的风险，一方面严重影响患者生存质量及预后，另一方面也给社会卫生保障增加沉重负担［7］。因此如何及早诊断、预防CKD及延缓CKD进展成为肾脏病医师面临的重大问题及研究热点。延缓CKD进展的途径除原发病治疗外，还包括降压、降脂、降低尿蛋白及改变生活方式等措施，其中低蛋白饮食也被证实是有效延缓肾功能明显损害CKD患者肾功能衰退的措施之一［8］。目前认为低蛋白饮食要求蛋白摄入量＜0.6 g/(kg·d)。由于机体通过每日主食中已摄入部分蛋白(植物蛋白)，降低蛋白饮食只可能通过降低动物蛋白来实现。而动物蛋白为优质蛋白，含机体所必需的及半必需氨基酸。因此低蛋白饮食为人们所担心的最主要问题即为蛋白质营养不良，特别是在现有人提倡的极低蛋白饮食［0.3 g/(kg·d)］情况下更是如此［9］。而在低蛋白饮食的同时补充复方α酮酸可避免出现营养不良。

本文通过小样本前瞻性随机研究的短期观察(6月)证实，低蛋白饮食配合α酮酸的补充，患者主要营养指标保持稳定，包括Alb、转铁蛋白水平。虽然体重出现轻度下降，但反映营养状态的更重要指标瘦体重无明显变化。两种药物之间亦无明显差别。值得注意的是，患者血清前白蛋白水平出现下降趋势(开同组下降显著，而科罗迪组未达到显著性)。导致前白蛋白下降的原因及其所代表的意义目前还不清楚。如果考虑到这些患者治疗前的前白蛋白水平普遍高于正常值，经治疗后回归正常范围内，这种过高的前白蛋白水平朝正常方向的下降并不能代表营养指标的恶化。此外，我们还观察到一些指标的改善，可能有利于延缓CKD进展，如血清三酰甘油、尿酸水平的下降［10］。由于未设置阴性对照组，因此还难以判断这种效应是药物改善代谢所致还是单纯饮食限制所致。服用α酮酸片后出现血钙的轻度升高，则可能与药物中含钙有关。补充α酮酸片后我们还观察到一种现象，即患者血清免疫球蛋白包括IgM，IgG，IgA及补体C3、C4水平出现升高(P＜0.05)。这些指标的升高，反映的是患者免疫功能的改善，应是一种有益作用。通过何种途径升高免疫球蛋白及补体，亦是值得进一步研究的问题。

采用何种方式来评价CKD患者肾功能状态目前也是争议的问题之一。以往常用方法包括通过测定24h尿肌酐及SCr计算的CCr及基于SCr计算的eGFR。对于肌酐局限性的认识已较为清楚，主要问题即为非GFR因素对其水平影响较大，如性别，年龄及营养状态特别是肌肉发达程度，甚至饮食状况等。而CCr的缺陷在于一方面临床收集24h尿的困难及准确性难以保证，此外CKD患者存在肾小管分泌肌酐可能。而CysC被认为优于上述两项指标，主要在于其受非GFR因素影响小［11］。本文同时采用了这三种方法来反映肾功能，并进行了相关性分析，结果证实eGFR(Cr)与eGFR(CysC)相关性更好，而CCr则与这两项指标相关性要差。因此采用基于SCr或CysC水平的eGFR值可能是临床昜于使用且相对准确的反映CKD患者肾功能的指标。

限制蛋白饮食对GFR的影响是我们所关注的重点。临床试验及实验研究显示，蛋白饮食包括氨基酸饮食对肾脏的短期效应是通过血流动力学增加GFR，而长期效应则是加重肾损伤及加速GFR下降［12］。而上世纪90年代的一项大型多中心随机对照研究MDRD试验则证实限制蛋白饮食对肾功能的影响。这项研究观察到低蛋白饮食早期会引起GFR下降，而4月后则表现出降低GFR下降率的效应。这一点也与前述高蛋白饮食的效应相符［13］。CKD患者GFR下降率一般为4～10 ml/(min·年)［即0.33～0.83 ml/(min·月)］［14，15］。而最近的一项研究显示CKD人群GFR下降率中位值为0.6 ml/(min·月)，部分患者出现GFR上升［3.5 ml/(min·年)］［16］。而本研究结果显示，在低蛋白饮食结合α酮酸治疗的6月内，科罗迪组患者eGFR反有上升趋势，上升率中位值为 0.204 ml/(min·月)，而开同组eGFR则轻度下降，下降率中位值为0.012 ml/(min·月)。这些结果至少证实了低蛋白饮食结合α酮酸治疗的短期效应表现为延缓肾功能衰退。本单位另一项为期半年的研究也揭示了低蛋白饮食短期可升高eGFR［0.28 ml/(min·月)］［17］。文献报道低蛋白饮食另一作用即降低蛋白尿，而蛋白尿与CKD进展密切相关。本文也分析了eGFR变化率与尿蛋白定量的相关性，证实两者之间的显著负相关。而本组患者在随访观察期间尿蛋白呈现逐渐增加的趋势。导致这种现象的原因尚不清楚。其中一个可能的原因是患者随访期间蛋白摄入量也呈逐渐增加趋势。低蛋白饮食面临最主要问题是患者的依从性。MDRD试验显示处方蛋白摄入量为0.6 g/(kg·d)时患者实际蛋白摄入量平均值则达到 0.70～0.75 g/(kg·d)［18］。本文要求蛋白摄入量低于0.6 g/(kg·d)，而患者实际摄入量平均值最高亦达到0.70 g/(kg·d)。造成这一问题的主要原因在于目前患者所摄入的主食中即含一定量蛋白，而限制蛋白摄入量无法通过降低这部分蛋白来实现，单纯降低患者副食中蛋白摄入量难以达到目标且依从性差。要很好解决这一问题，只有通过大力研制及推行低蛋白主食，即通过特殊工艺将大部分蛋白去除的主食制品来实现。

本研究为小样本开放性临床试验，样本量并非根据统计学计算而是根据研究成本来决定;其次纳入患者基本处于CKD3～4期，且无活动性肾脏病、无贫血、血压控制良好;虽然患者随机分组，但在可能对结果有影响的指标尿蛋白方面两组存在轻微统计学差异。

小结:本文通过小样本短期观察显示，复方α酮酸片结合低蛋白饮食治疗应用于CKD 3～4期患者保肾治疗时，可保持患者营养指标稳定并延缓肾功能衰退。而开同及科罗迪两种药物在上述作用方

面无明显差异。

致谢:北京万生药业有限责任公司提供了本试验所需全部药品，在此表示诚挚谢意!

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