肾病综合征伴高热、皮下广泛坏死

全军肾脏病研究所学术委员会

病例摘要

病史23岁男性患者，因“水肿伴蛋白尿1年余，胸腹背皮肤红肿热痛10d余”于2012-03-17入院。

2010年7月出现双下肢水肿，尿量减少，尿蛋白定量15.6 g/24h，无镜下血尿，血清白蛋白(Alb)19.1 g/L，血清肌酐(SCr)94.6μmol/L。肾活检组织病理观察肾小球病变轻微，肾小管上皮细胞刷状缘脱落，余无明显病变。免疫荧光染色 IgG+、IgA+及C3++颗粒状沉积于肾小球系膜区。电镜下肾小球毛细血管袢广泛足突融合增宽，系膜区电子致密物沉积，诊断“IgA肾病(IgAN)”。予泼尼松45mg/d，2个月后尿蛋白定量0.58 g/24h，激素减量。2011年3月尿蛋白定量8.3 g/24h，泼尼松加至60mg/d，12周后尿检无缓解，激素减量，加来氟米特20mg/d。1个月后因双下肢多处真菌感染停服来氟米特，激素减至30mg/d，予环磷酰胺静脉冲击治疗2次共0.8g(图1)。同年9月水肿加重，尿蛋白增多，自行口服泼尼松60mg/d 5月余，2012年2月减至45mg/d，尿蛋白定量10.77 g/24h(尿量900 ml/d)，SCr 53μmol/L，口服激素减量并再次给予环磷酰胺0.6g静脉冲击。

图1 免疫抑制剂应用情况

2012年3月初在公共浴室浸泡1h、搓澡30 min后出现胸、腹、背皮肤红肿热痛，未予重视。3月16日发热，急诊测体温39°C，尿蛋白4+，血红蛋白(Hb)114 g/L，白细胞 32.7×109/L，中性粒细胞97%，血小板486×109/L，C反应蛋白(CRP)210mg/L，Alb 21.9 g/L，球蛋白(Glo)12.2 g/L，SCr 127 μmol/L，尿酸 541 μmol/L，尿素氮(BUN)13.0 mmol/L，为进一步诊治收住入院。

病程中偶有咳嗽，无咳痰，无头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，饮食、睡眠尚可，大便正常，乏力，体重无明显改变。

既往史:自幼肥胖。个人史无特殊。

体格检查 体温38.1℃，脉搏146次/min，呼吸28次/min，血压145/96 mmHg，柯兴貌，胸腹部、腹股沟、四肢大量紫纹，双肺听诊呼吸音清，腹部膨隆，胸腹背部皮肤红肿热痛，广泛触痛，无波动感(图2)，全腹无反跳痛及肌紧张，双下肢对称性凹陷性水肿。关节无肿痛，四肢无活动障碍。脑膜刺激征阴性，生理反射存在，病理反射未引出，克氏征和布氏征阴性。

图2 入院后胸腹部病灶变化

实验室检查

尿液 尿沉渣红细胞1.0万/ml，尿蛋白定量9.01 g/24h，C3 3mg/L，α2巨球蛋白 2mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 86.09 U/(g·cr)，视黄醇结合蛋白 3.1mg/L，溶菌酶 ＜0.5mg/L，尿渗量422 mOsm/(kg·H2O)。

血液 Hb 111 g/L，白细胞 23.4×109/L，血小板 487 × 109/L，Alb 22.1g/L，Glo 17.9g/L，BUN 12.7 mmol/L，SCr 164 μmol/L，胱抑素 C 2.5mg/L，尿酸571μmol/L，谷丙转氨酶16 U/L，谷草转氨酶17 U/L，钠 144.6 mmol/l，钾 3.61 mmol/l，氯 108.1 mmol/l，总二氧化碳 23.6 mmol/L，钙 1.91 mmol/L，磷1.25 mmol/L，总胆固醇4.52 mmol/L，三酰甘油1.09 mmol/L，空腹血糖3.61 mmol/L，糖化血红蛋白6.2%。

免疫 传染病四项阴性。补体正常，血IgG 4.8 g/L，IgA 2.17 g/L，IgM 0.91 g/L，IgE ＞1 000 IU/ml，抗链球菌溶血素“O”25.7 IU/ml。外周血淋巴细胞CD4+143 个/μl，CD8+236 个/μl，CD20+159 个/μl。人类白细胞抗原DR等位基因73.0%。抗巨细胞病毒(CMV)-IgM 阴性，IgG 10 IU/ml，CMV-DNA阴性。循环内皮19个/μl，检测262.83%，血管内皮黏附分子1771.09 ng/ml，血栓调节蛋白10.13 ng/ml，E选择素116.61 ng/ml。内毒素4.786 pg/ml。真菌G试验38.38 pg/ml，隐球菌抗原定量≥1:32，隐球菌抗原定性试验阳性。

影像学检查 胸部CT示两肺下叶见斑片索条状高密度影，边缘模糊;余肺清晰。纵隔、肺门未见肿大淋巴结或肿块，心影不大，两侧胸膜增厚，胸壁结构未见异常;胸壁软组织肿胀，背部尤著(图3)。肝脏密度普遍减低(低于同侧脾脏密度)。

图3 胸部CT检查

微生物及病理检查血培养阴性。

腹部皮肤坏死组织培养(2012-03-20) 新生隐球菌阳性，对伏立康唑、伊曲康唑敏感。背部脓液细菌培养及药敏:包曼复合群不动杆菌阳性，对药敏所用各种抗生素均耐药，环丙沙星、左氧氟沙星及庆大霉素最小抑菌浓度(MIC)较低。

腹部皮肤破溃处组织病理

2012-03-23皮肤病理:炎性坏死组织伴出血，表皮角化过度，棘层增厚，上皮脚不规则向下延伸，表皮细胞过度角化，真皮层血管扩张充血，表皮及皮下组织内大量慢性炎细胞浸润，血管炎及血管纤维素样变性。

2012-03-28皮肤病理:炎性坏死组织中见球形病原体，特殊染色结果示PAS及PAM均见球形病原体，考虑隐球菌感染(图4)。

图4 炎性坏死组织中可见圆形、卵圆形厚壁荚膜病原体(↑)

诊断分析 青年男性患者，病程1年余，临床特点如下:(1)反复发作肾病综合征(NS)，肾小管损伤严重;(2)长期服大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂，合并多种激素相关不良反应;(3)近期在公共浴室长时浸泡、揉搓皮肤后出现全身大面积红肿热痛，伴高热;(4)细胞免疫和体液免疫功能严重缺陷:CD4+淋巴细胞 143 个/μl，IgG 4.8 g/L;(5)血清隐球菌抗原阳性，皮肤病理符合隐球菌诊断，皮损脓液及皮肤坏死组织培养确诊新生隐球菌感染。

患者持续超大量蛋白尿、严重低白蛋白血症，长期使用糖皮质激素，合并体液免疫、细胞免疫缺陷，伴柯兴征及皮肤营养不良。公共浴室洗浴后出现皮肤红肿热痛伴高热，考虑病原体从皮肤表面弥漫细小裂口进入体内造成皮肤软组织感染，高度怀疑细菌或合并真菌感染，不排除病毒、结核、非典型分支杆菌、阿米巴或螺旋体等病原体从污染水源经皮侵入致病的可能。入院后反复血培养均阴性，血清病原体相关检测仅隐球菌抗原阳性，皮肤病理示炎性坏死组织中见球形病原体，PAS和PAM染色均见球形病原体。皮损脓液及皮肤坏死组织培养提示新生隐球菌阳性，未见其他病原体。结合临床症状、体征、微生物检查、病理结果及特殊染色，诊断皮肤隐球菌病。因血培养阴性，无头晕、头痛，神经系统体格检查未见异常，虽未行腰穿脑脊液检查，但基本可排除中枢神经系统受累;胸部CT未见明显异常，排除肺部受累。

最后诊断 (1)原发性皮肤隐球菌病、脓毒症、脓毒性休克;(2)IgAN(大量蛋白尿型)、急性肾损伤3期;(3)肺部感染;(4)急性肝功能衰竭。

诊疗经过 入院后予泼尼松减至10mg/d，以哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗，但其皮损不同于常见细菌感染导致的蜂窝织炎，腹部皮肤紫纹呈暗红色，触痛显著，无明显波动感。次日皮损部位颜色加深，左侧腋前线第五肋间隙首先破溃，创面约2 cm×3 cm，持续流暗红色脓血。取脓液及皮下组织行细菌、真菌培养及药敏检查。破溃部位增多，原创面扩大，各创面均暴露皮下坏死组织，挤压后局部引流大量血凝块、坏死组织及液化的脂肪，左侧腋前线至胸骨旁线以及右侧腋前线至锁骨中线之间皮下脓腔广泛相通。每日全面清创换药，补充红细胞悬液、血浆、免疫球蛋白，肠内营养联合肠外营养，间断连续性肾脏替代治疗(CRRT)改善内环境。左肩胛下角外侧皮肤亦破溃流脓，创面约5 cm×6 cm，暴露皮下坏死组织及血凝块，探及左侧腋后线、右侧肩胛中线、肩胛下角水平至第10胸椎水平范围内脓腔广泛相通，挤压引流血凝块、坏死组织及液化的脂肪约2 000 ml，背部创口置入双套管引流，持续外用生理盐水加碘伏溶液冲洗并负压吸引，经双套管引流量约1 500 ml。经清创、引流治疗后胸、腹、背皮损颜色转淡，面积未继续扩大。

明确隐球菌感染即予氟康唑静脉滴注，此后根据药敏结果改用伊曲康唑。但胸腹部多处持续渗血，予血凝酶、云南白药、去甲肾上腺素外用及局部按压、填塞止血，补充大量红细胞悬液、血浆、白蛋白、冷沉淀，联合血管活性药物维持血压90/50 mmHg左右。因病情危重家属要求转回当地医院，7d后病逝。

讨 论

原发性皮肤隐球菌病的诊断和发病机制 隐球菌广泛分布于自然界，可由鸽粪、土壤、木棍、灰尘、水果及蔬菜中分离出，多经呼吸道感染免疫功能受损或正常的宿主。根据血清学隐球菌多聚糖荚膜成分及生物化学差异，分为Grubii变种(cryptococcus neofomans var grubii，A 型)、格特变种(cryptococcus neofomans var gattii，B型及 C型)和新生变种(Cryptococcus neofomans var neofomans，D 型)。A 型分布广泛，D型多分布于欧洲，而B型和C型在热带及亚热带常见［1］。

隐球菌可侵犯肺、中枢神经系统、皮肤和骨骼等器官。文献报道，正常人群隐球菌感染发病率低，多以呼吸道感染起病，病原体随血流播散累及中枢神经系统、皮肤等器官和组织［1］。免疫缺陷者如器官移植受者、白血病、淋巴细胞减少、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、长期服类固醇激素或免疫抑制剂患者，易受新生隐球菌侵犯。本单位曾总结6例肾移植术后新生隐球菌感染患者，3例伴皮肤感染(红斑、皮下结节、斑丘疹、脓疱等)的表现［2］。Neuville等［1］认为不存在单纯皮肤隐球菌感染，而是播散性隐球菌感染的皮肤表现，即隐球菌经血行播散累及皮肤，提示预后不良。但原发性皮肤隐球菌病(primary cutaneous cryptococcosis，PCC)现已公认为独立疾病。

PCC指隐球菌直接侵入皮肤，造成表皮及皮下组织损伤，可进入血液，发病前常有外伤史，以刺伤多见，临床相对较少，以头面部及四肢皮肤受损为主［3］，预后较好。皮肤表现多样，常见蜂窝织炎、溃疡、脓肿、狼疮样红斑及结节等［4］。Neuville等［1］总结PCC的特点如下:(1)皮肤暴露部位单个皮损;(2)蜂窝织炎等多种形态;(3)局部淋巴结肿大;(4)局部外伤史;(5)隐球菌污染物质接触史;(6)农村多见;(7)常见D型血清型;(8)无其他系统受累。现有研究认为，在免疫低下人群PCC可引发全身播散性感染，即皮肤感染隐球菌后病原体未得以及时有效地控制清除，隐球菌通过皮下小血管播散入血或侵入器官。皮肤是除肺之外进入机体最可能的途径［5］。

PCC诊断标准为累及表皮或皮下组织的体表皮肤损害，皮肤活检或培养可见新生隐球菌，4周内无播散性感染。确诊需真菌学及皮肤病理检查，如皮损真菌培养隐球菌阳性或病理学检查发现荚膜孢子则可确诊皮肤隐球菌病，需完善肺部、脑脊液检查以辨别感染来源。

隐球菌可激活人体天然免疫系统及获得性免疫系统。皮肤、黏膜、唾液及血清等构成天然屏障抵抗菌体侵袭，补体系统及吞噬效应细胞亦可非特异性清除隐球菌。自然杀伤细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞通过分泌颗粒溶解蛋白及穿孔素使隐球菌穿孔、溶解，Th1淋巴细胞及其细胞因子加强抗隐球菌作用，而 Th2淋巴细胞分泌的白细胞介素4(IL-4)、IL-13等细胞因子刺激吞噬细胞清除隐球菌的作用相对较弱;B细胞针对隐球菌荚膜不同部位产生保护性和非保护性两种特异性抗体，保护性抗体浓度与其抗菌作用线性相关，有趣的是，抗隐球菌抗体恒定区显示出不同的亲和力及特异性，而可变区结构却基本相同。隐球菌主要通过以下方式逃避宿主免疫系统的清除:(1)多糖荚膜作为保护屏障发挥调理作用，避免被巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞吞噬;(2)表达抗吞噬蛋白1抑制补体介导的吞噬机制;(3)荚膜的主要成分——葡萄糖醛酸木糖以及多种酶类能够抗宿主细胞氧自由基、氮自由基损伤;(4)菌体表面的葡萄糖苷酰鞘氨醇能够调节真菌的侵袭作用［6］。

PCC的治疗及预后 隐球菌与宿主免疫系统之间的相互作用决定感染的结局。CD4+淋巴细胞明显减少者易发播散性隐球菌病［7］。Pau等［8］报道一免疫功能正常的农民接触木柴后右手和前臂出现大量微小伤口，形成局限性皮损，确诊为PCC，口服伊曲康唑200mg/d治疗4月后康复。Leão等［9］报道1例老年男性搬运铁丝、桉木时右前臂受伤，形成局限性皮肤炎症、结节、溃疡，大剂量氟康唑治疗5月后痊愈。免疫功能低下者预后不佳［10］。林自华等［11］报道1例NS患儿接受大剂量激素及环磷酰胺冲击治疗后面部及前臂出现多发传染性软疣样皮疹，真菌学和组织病理检查确诊为皮肤隐球菌病，氟康唑0.4 g/d治疗9d后死于急性肾损伤。Dinato等［12］报道1例AIDS患者，颜面部及躯干弥漫分布结节和红斑样皮疹，血CD4+淋巴细胞仅2个/μl，两性霉素B及氟康唑治疗后病情仍逐渐恶化，最终死于多器官功能衰竭。

相比其他部位隐球菌感染，PCC远期预后较好，常用氟康唑单药治疗［13］，可联合两性霉素B［14］;未累及中枢神经系统、无真菌血症或免疫抑制因素者，推荐氟康唑400mg/d，疗程6～12月，必要时联合外科切开引流［15］。不能耐受氟康唑者可换用伊曲康唑［16］。足量足疗程治疗对改善预后至关重要，低剂量、短期治疗可导致PCC复发。建议长期服激素者减量至泼尼松10mg/d或相当剂量;肾脏疾病患者诱导治疗阶段可采用两性霉素B脂质体替代两性霉素B。

本例青年男性患者，原发病为IgAN(大量蛋白尿型)，长期服激素及免疫抑制剂，无明确外伤和鸽粪接触史，但泡澡、搓澡后皮肤弥漫红肿热痛、广泛破溃、大面积皮下坏死，有别于丹毒、接触性皮炎等皮肤改变，提示不典型病原体感染，需排查真菌、分支杆菌等条件致病菌。高度考虑在浴室湿热环境中生长的致病微生物借助外力和皮肤破口进入体内。由于患者长期使用激素，低白蛋白血症明显，且皮肤菲薄、皮下软组织疏松水肿，正常屏障功能缺失，同时体液免疫和细胞免疫功能缺陷，致使病原体进入体内之后大量繁殖生长，胸、腹、背(主要搓澡部位，与PCC常累及头面部和四肢有所不同)多处大面积溃烂，弥漫渗血、渗液，大量皮下组织坏死，脓腔广泛连通;坏死产物吸收入血继发脓毒症和脓毒性休克。根据临床表现和实验室检查明确诊断后，予伊曲康唑治疗，皮损未扩大。但终因病情危重且不愿接受正规治疗而死亡。

小结:本例为长期接受激素治疗的NS患者，在公共浴室泡澡、搓澡后发生PCC。此例警示，长期服用免疫抑制剂的肾脏疾病患者需强调免疫功能和不良反应监测，加强对感染预防的宣教。如出现特殊皮肤损伤不支持普通细菌感染者，应考虑真菌感染，尽快完善病原学及病理检查，给予足量、足疗程和有效抗真菌及对症支持治疗。

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