舒洛地特抗凝在肾脏疾病中的应用

丁国华 程 晖

抗凝剂在肾脏疾病中往往作为一种辅助药物，这与大多数抗凝药物作用单一，凝血功能不易监测有关。舒洛地特作为一种新型抗凝剂在意大利、西班牙、东欧、南美及亚洲地区主要作为抗血栓药物用来治疗外周血管疾病。近年来，舒洛地特用于治疗肾脏疾病领域逐渐增多，不仅用于肾脏疾病中的抗栓塞，还利用其独特的分子结构降低蛋白尿。

舒洛地特的作用特点

舒洛地特属于多组分生化药物，是一种从猪十二指肠黏膜中提取的糖胺聚糖(GAGs)，其化学组成为80%快速移动肝素(fast mobility heparin，FMH)和20%硫酸皮肤素(dermatan sulfate，DS)，肝素组分和DS组分共同存在，具有协同增效作用。FMH能够亲和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)，DS能够亲和肝素辅因子Ⅱ(HC-Ⅱ)，因此，舒洛地特具有降血脂、抗凝血、抗Ⅹa因子、亲和HC-Ⅱ等多种生物活性;同时糖胺聚糖(GAGs)是血管的基本组成成分，可保存血管壁上的正常负电荷，抑制细胞增生及随后发生的血管壁基膜和细胞外基质功能的丧失，改善基膜的通透性。

舒洛地特在肾病综合征中的作用

肾病综合征患者肾穿刺后抗凝剂的使用一直是非常棘手的问题，通常以肝素和低分子肝素作为抗凝剂预防血栓的发生。一旦发生血栓，溶栓的效果常不满意，且容易出血，特别在肾穿刺后使用危险更大。因此，多数情况下肾穿刺后为避免出血而放弃抗凝剂的使用，若出现栓塞后果将非常严重。

舒洛地特可抑制血小板的黏附，阻止血栓形成和血栓增长，发挥其抗凝、抗栓塞的作用，通过降低高纤维蛋白原和极低密度脂蛋白浓度而改善血液循环，同时还可降低血浆纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)水平，抑制肾小球细胞外基质的增加，但出血的风险性较肝素大为降低。

舒洛地特在IgA肾病(IgAN)中的作用

KDIGO临床实践指南建议，IgAN蛋白尿＞1 g/d的患者长期服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，对采用3～6月合理的支持疗法(包括ACEI或ARB和控制血压)后蛋白尿仍持续≥1 g/d，肾小球滤过率(GFR)＞50 ml/(min·1.73m2)的患者予为期6月的皮质激素治疗。实际上，IgAN单用ACEI或ARB药物很难将尿蛋白降至正常，在临床上仍有不少患者即使用足量免疫抑制剂或肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂，甚至在发生严重的药物不良反应后，仍无法控制尿蛋白的水平。IgAN肾脏存在局部高凝状态，纤溶功能低下可导致纤维蛋白沉积，促进肾小球硬化，理论上抗凝剂能改善IgAN的局部高凝状态，减缓肾小球硬化。国内有学者用尿激酶治疗IgAN发现，可减轻系膜基质增生，降低尿蛋白，但凝血功能不易监测。

舒洛地特通过 FMH活化 AT-Ⅲ和 DS活化HC-Ⅱ发挥作用，降低IgAN患者血浆纤维蛋白原水平，其促纤溶作用可能通过清除沉积的纤维蛋白或减少其继续沉积，从而保护内皮细胞功能，改善肾小球微循环，抑制肾小球内凝血向炎症转化而延缓IgAN的持续进展。临床实践发现，对IgAN患者应用舒洛地特有协同ACEI或 ARB降低尿蛋白的作用。

用药时机和剂量

抗凝剂在肾脏疾病中的用药时机因不同的病因、病理类型而不同;不同的抗凝剂因作用于凝血系统不同环节，发挥的作用也各不相同。随着肾穿刺活检的广泛应用，抗凝剂的使用更显谨慎，普通肝素和低分子量肝素因易出血，肾穿刺后很少使用，而舒洛地特可利用其独特的抗凝、抗栓塞及内皮细胞修复功能发挥作用。

我们的临床实践发现，肾穿刺一定时间后无出血倾向的肾病综合征或IgAN有高凝状态的患者，采用口服胶囊250LSU，2次/d，连续60d，可防止血栓形成，改善微循环状态，联合ACEI或ARB对蛋白尿的降低有叠加作用，每半月监测1次凝血功能，未发现出血患者。

当今抗凝剂在肾脏疾病中的应用确有边缘化的趋势，既能抗凝、抗栓塞，出血风险小，又能修复肾小球基膜，改善内皮细胞功能，保护肾脏功能的新型抗凝剂的出现将为肾脏疾病患者的治疗带来更好的选择。