肾病综合征抗凝治疗的时机和药物选择

李世军

肾病综合征(NS)患者体内存在高凝状态，易导致静脉血栓栓塞症(VTE)发生，包括下肢深静脉血栓塞和肾静脉血栓，并可引起肺动脉栓塞(PE)，严重威胁患者的生命安全。文献报道NS患者VTE的发生率在7.2%～62%。南京军区南京总医院全军肾脏病研究所一项前瞻性研究观察了膜性肾病患者VTE的发生率证实，VTE发生率高达36%，其中肾静脉血栓33%，PE17%，且多数患者并无典型血栓栓塞症状。因此，对于可能发生VTE的患者抗凝治疗显得尤为必要。但长期抗凝治疗可导致患者医疗费用的增加，出血并发症增多，严重者甚至威胁生命。因此，正确把握抗凝治疗的时机，选择合理的抗凝药物，对改善NS患者预后，减少并发症，提高生活质量有重要意义。

抗凝治疗的时机

NS患者合并以下情况者易并发生静脉血栓:(1)NS病程超过8周不缓解，持续严重低蛋白血症，白蛋白＜20 g/L，胆固醇＞12 mmol/L;(2)纤维蛋白原≥600mg/dl;(3)血液浓缩，血红蛋白＞160 g/L，血小板＞300×109/L;(4)抗凝血因子丢失，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)＜20mg/dl;(5)血浆D二聚体＞0.5mg/dl;(6)合并抗心肌磷脂抗体，狼疮性抗凝物质阳性者;(7)有中心静脉导管者;(8)长期卧床制动者或有静脉血栓病史者。如NS出现以上一项或多项高危因素，需进行常规抗凝治疗。

抗凝药物选择

肝素 肝素是一种硫酸化的糖胺聚糖混合物，分子量为3～15 kD，通过增加AT-Ⅲ与凝血酶的亲和力而发挥抗凝作用，体内外均有强大的抗凝作用。普通肝素有其独特的优点:(1)起效快，可完全被鱼精蛋白中和，目前仍是体外循环抗凝的首选;(2)通过非肾脏途径代谢，肾功能不全相对安全;(3)肝素与 AT-Ⅲ结合后可与Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa 结合成复合物使其失去活性而起抗凝作用，因此对凝血的3个阶段均有抑制作用。但缺点也很明显，由于其分子量不均一，与血浆蛋白的结合，及对Ⅹa因子选择性差，导致其安全性差，抗凝效果不稳定;其次需依赖 AT-Ⅲ而起作用，在 AT-Ⅲ活性不足或缺乏的情况下作用受影响，因此对于AT-Ⅲ缺乏的NS患者中其抗凝效果受到削弱。另外，肝素需静脉给药，不适用于长期的预防治疗。

低分子肝素(LMWH)LMWH是肝素裂解出来的小片段，平均分子量为4～5 kD，这些小分子片段与血浆蛋白亲和力不高，故其抗凝效果相对稳定，且抗Ⅹa选择性增高，而抗Ⅱa作用降低。其生物半衰期明显长于普通肝素，约8～12h，皮下注射3～5h可达药物峰效应。治疗时一般无需实验室监控，如需监控，可在药物注射4h后行抗Ⅹa因子水平的检测。研究显示，LMWH可有效预防关节矫形术后、腹部外科手术 VTE的发生及再发，剂量为5 000 U/次，1～2次/d。其缺点包括肾功能不全患者半衰期延长，仍需依赖 AT-Ⅲ起作用及存在部分抗Ⅱa活性，需注射用药等。因此，对于肾功能不全患者需相应减少LMWH的用量，并严密观察并发症。

华法令 华法令是香豆素的衍生物，通过干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ)从而抑制血液凝固。目前仍是VTE一级和二级预防的标准治疗药物，是临床应用最多的口服抗凝药，但诸多缺点限制了其临床应用:(1)治疗窗窄，剂量反应关系无法预测;(2)与多种食物及药物存在相互作用，明显影响其疗效及不良反应;(3)需频繁监测凝血功能，造成患者依从性差，增加患者的经济负担;(4)起效慢，用药后20～30h显效，3～5d后达最大抗凝效果，紧急情况时需与其他抗凝药重叠使用;(5)半衰期长，停药后药效消失慢，消除也慢，停药后抗凝作用可持续4～5d。华法令主要不良反应是出血，如皮肤出血、鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血等，重者可有脑出血。因此，需监测国际标准化比值(INR)以调整剂量，一般INR 2～3为宜。

利伐沙班 利伐沙班为口服直接Ⅹa因子抑制剂，高选择性阻断游离及结合的Ⅹa因子的活性部位、抑制凝血酶的产生，从而发挥抗凝作用。其生物利用度高(60%～80%)，口服后2～3h达最高血药浓度，半衰期为6～9h。利伐沙班对Ⅹa因子活性及凝血酶生成的抑制呈剂量相关，随剂量增加凝血酶原时间(PT)逐渐延长。与华法令不同，各期临床试验证实利伐沙班的药代动力学及药效动力学不受年龄、性别、体重、药物、食物的影响，因此剂量可相对固定，无需密切监测。口服利代沙班治疗症状性静脉血栓栓塞(EINSTEIN研究)证实，对于急性深静脉血栓，利伐沙班的疗效不低于依诺肝素，而在随后的继续治疗研究中也证实，利伐沙班的疗效明显优于安慰剂。利伐沙班无需通过AT-Ⅲ起作用，因此，对于AT-Ⅲ低下的NS患者应更为合适，但利伐沙班在NS VTE的预防剂量和疗程仍待进一步研究，其有效性和安全性还待临床进一步验证。

小结:目前常用NS预防性的抗凝药物主要为LMWH及华法令。华法令治疗窗窄、药代动力学易受食物及药物的影响，需实验室密切监测。相较华法令，LMWH更安全、疗效更易控制，但为注射给药，因此不适于需长期预防性抗凝治疗的患者。对于短时间内(＜1月)预防性抗凝通常采用LMWH 4 000～5 000 U/d;而长期的抗凝治疗仍选择口服华法令，监测INR以调整剂量，一般 INR控制在2左右为宜。对于AT-Ⅲ持续低下，经济条件较好的NS患者，推荐使用利伐沙班。总之，NS预防性抗凝治疗需把握正确的时机，根据患者的病情，选择不同的药物，做到个体化的预防治疗。