合成盐酸普拉格雷的工艺改进*

段妍琴, 陈国华, 李素义

(中国药科大学 药物化学系,江苏 南京 210009)

盐酸普拉格雷{2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1)}是由美国礼来公司和日本第一制药三共株式会社共同开发的口服抗血栓药物，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板膜上的腺苷二磷酸P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。2009年7月，经FDA批准在美国首次上市，商品名Efient，临床上用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。1作为血小板膜上的腺苷二磷酸P2Y12受体拮抗剂，临床显示其抑制血小板聚集的作用较已上市的同类药物氯吡格雷更快、更强和更持久，因此其作为新一代高效抗血栓药物必将具有十分广阔的应用前景[1]。

1的合成方法[2～4]较多。本文以邻氟溴苄(2)为起始原料制得格式试剂，于室温与环丙基氰反应生成环丙基-2-氟苄基酮(3);3经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代得ɑ-环丙羰基-2-氟苄基溴(4); 4与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(5)完成缩合反应制得5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(6);6在三乙胺催化下与乙酸酐乙酰化反应生成普拉格雷(7);7经HCl酸化制得1(Scheme 1)。

本工艺路线对合成4,6和7的工艺进行了改进。用NBS溴代制备4时，为了减小毒性，改用正己烷代替文献[3]方法中的四氯化碳；此步反应易产生溴代副产物，改用NBS，并保证偶氮二异丁腈(AIBN)裂解后降低反应温度，使副反应明显减少，后续反应中不需分离副产物，简化了操作；收率由70%提高到82%。在6的制备中，文献[3]方法采用碳酸钾作缚酸剂，在冰浴中反应5 h，收率低且需用柱色谱进行纯化，操作繁琐；本研究改用碳酸氢钾作缚酸剂，于40 ℃反应，且改变4与5的用量比，使5反应完全，利于反应后纯化；反应时间由5 h缩短到3 h，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩后用异丙醇重结晶得6，避免了柱色谱分离过程，收率由32%提高到44%。制备7时，用三乙胺代替文献[4]方法所用的钠氢，收率由65%提高到85%。

Scheme1

改进后的工艺方法条件温和、操作简便、成本低廉、有利于工业化生产。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

YR-3型熔点仪(温度计未经校正);AV-300(300 MHz)型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nicolet Impact 410型红外光谱仪(KBr压片);Agilent 1100 LC-MS型质谱仪。

所用试剂均为化学纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在反应瓶中依次加入无水乙醚400 mL和镁条11.5 g(480 mmol),搅拌下于室温滴加275.6 g(400 mmol的无水乙醚(250 mL)溶液(约30 min),回流反应1 h;滴加环丙基氰27.1 g(404 mmol)的无水乙醚(250 mL)溶液(约30 min),于室温反应2 h。缓慢滴加饱和氯化铵水溶液至溶液呈弱酸性，搅拌15 min，加入乙酸乙酯500 mL，分液，有机层依次用饱和氯化钠水溶液(2×100 mL)，水(100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物减压分馏，收集(81～83) ℃/0.1 MPa馏分得无色油状液体355.5 g,收率78%(70%[3]);1H NMRδ: 7.02～7.30(m, 4H, ArH), 3.86(s, 2H, ArCH2), 1.96～2.03(m, 1H, CH), 0.85～1.26(m, 4H, CH2); ESI-MSm/z: 217{[M+K]+}。

(2)4的合成

在反应瓶中依次加入355.5 g(312 mmol)的正己烷(300 mL)溶液,于70 ℃搅拌10 min;于50 ℃分批加入NBS 67.8 g(380 mmol)和AIBN 3.1 g(18 mmol)(约30 min),回流反应8 h。冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩得褐色油状液体479.6 g,收率82%(70%[3]),纯度82%(HPLC);1H NMRδ: 7.02～7.43(m, 4H, ArH), 5.86(s, 1H, CHBr), 2.03～2.09(m, 1H, CH), 0.85～1.26(m, 4H, CH2); ESI-MSm/z: 257{[M+H]+}。不分离直接投入下一步反应。

(3)6的合成

在反应瓶中依次加入乙腈400 mL,540.6 g(212 mmol)和碳酸氢钾56.0 g(560 mmol),于0 ℃～5 ℃搅拌10 min;滴加479.6 g(254 mmol)(约30 min),于40 ℃反应3 h。抽滤，滤液加乙酸乙酯200 mL，依次用饱和氯化钠溶液(2×100 mL),水(2×100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用异丙醇重结晶得黄色固体630.8 g,收率44%(32%[3]), m.p.122 ℃～124 ℃;1H NMRδ: 7.16～7.38(m, 4H, ArH), 6.04(s, 1H, CH), 4.86(s, 1H, NCH), 3.92～3.99(m, 1H, CH), 3.08～3.15(m, 1H, NCH2), 2.86(m, 1H, NCH2), 2.53～2.58(m, 1H, CH2), 2.31～2.41(m, 2H, CH2), 2.10～2.14(m, 1H, CH2), 1.88～1.98(m, 1H, CH), 1.05～1.15(m, 2H, CH2), 0.83～0.93(m, 2H, CH2); ESI-MSm/z: 354{[M+Na]+}。

(4)7的合成

在反应瓶中依次加入DMF 300 mL,630.8 g(93 mmol)和乙酸酐10.5 mL(112 mmol),搅拌使其溶解;于0 ℃～5 ℃滴加三乙胺23.5 g(约30 min)，于室温反应3 h。加乙酸乙酯100 mL，依次用饱和氯化钠溶液(2×50 mL),水(2×50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用异丙醇重结晶得类白色固体729.5 g,收率85%, m.p.121 ℃～122 ℃(65%, 120 ℃～121.5 ℃[3]),纯度99.7%(HPLC);1H NMRδ: 7.07～7.47(m, 4H, ArH), 6.25(s, 1H, CH), 4.82(s, 1H, CH), 3.45～3.58(m, 2H, CH2), 2.88～2.90(m, 1H, CH2), 2.75～2.78(m, 2H, CH2), 2.63～2.67(m, 1H, CH2), 2.25～2.30(m, 1H, CH), 2.27(s, 3H, CH3), 1.01～1.06(m, 2H, CH2), 0.81～0.87(m, 2H, CH2); IRν: 1 758, 1 702 cm-1; ESI-MSm/z: 374{[M+H]+}。

(5)1的合成

在反应瓶中加入729.5 g(80 mmol)的丙酮(265 mL)溶液,于0 ℃～5 ℃搅拌10 min;滴加氯化氢的乙醚溶液至pH 3.0，反应1 h。抽滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干得类白色固体124.9 g,收率76%, m.p.193 ℃～195 ℃(65.8%, 194 ℃～197 ℃[5]),纯度99.3%(HPLC);1H NMRδ: 7.10～7.44(m, 4H, ArH), 6.23(s, 1H, CH), 4.72(s, 1H, CH), 4.45～4.58(m, 2H, CH2), 3.01～3.09(m, 1H, CH2), 2.96～2.99(m, 2H, CH2), 2.88～2.91(m, 1H, CH2), 2.73～2.77(m, 1H, CH), 2.24(s, 3H, CH3), 1.05～1.09(m, 2H, CH2), 0.84～0.89(m, 2H, CH2); IRν: 1 758, 1 702 cm-1; ESI-MSm/z: 410{[M+H]+}。

[1] Jakubowski J A, WinterINTER K J, Naganuma H,etal. Prasugrel:A novel thienopyridine antiplatelet agent.A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile[J].Cardiovascular Drug Rev,2007,25(4):357-374.

[2] Alain B, Daniel F, Jian-Pierre M,etal. Derivatives of alpha-(2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahy drothieno[3,2-c]-5-pyridyl)phenyl acetic acid,and their use as platelet and thrombotic aggregation inhibitiors[P].US 4 740 510,1988.

[3] Hiroyuki K, Fumitoshi A, Atsuhiro S,etal. Tetrahydrothienopyridine derivatives,furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregatio n[P].EP 0 542 411,1993.

[4] 吴雪松,岑均达,郭珩. 制备普拉格雷的中间体及其制备方法[P].CN 10 1245 072A,2008.