合成萘普西诺的工艺改进*

江传亮, 陈国华, 潘瑜群, 李素义

(中国药科大学 药物化学系,江苏 南京 210009)

萘普西诺[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-(硝基氧基)丁酯(1)]是由法国Nicox制药公司开发的一种偶联NO供体的非甾体抗炎药，目前已经完成Ⅲ期临床研究。在治疗骨关节炎等方面，COX-2抑制剂与传统的非甾体抗炎药易引起系统性血压升高和胃肠道不适，而1在体内吸收代谢释放萘普生和NO，能明显减少胃肠和心血管的副作用[1,2]。

合成1的文献[3～9]方法较多,文献[3]方法先利用甲醇钠将2制成钠盐，再与3反应得4，甲醇钠反应无水要求高，条件苛刻且成本高；2与3的投料摩尔比为1 ∶1，易生成双酯副产物，不易分离除去；后处理采用柱色谱分离，成本高。

本文在文献[3]方法的基础上对其合成工艺进行改进:(S)-萘普生(2)与1-溴-4-氯丁烷(3)反应生成(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-氯丁酯(4);4与硝酸银反应制得1(Scheme 1)。改进路线用三乙胺为缚酸剂、四丁基溴化铵(TBAB)为催化剂,2与3直接反应，反应条件温和；2与3的投料摩尔比优化为1.0 ∶2.5，使双酯副产物减少；反应时间由12 h缩短为5 h；后处理用乙醚-正己烷重结晶，避免了柱色谱分离；收率由文献方法的35.8%[3]提高到59.2%。其次在制备1时，为了减少毒性，改用丙酮-水代替乙腈作溶剂；文献[3]方法使用柱色谱分离1，现改用低温下加入晶种析晶的方法，得到高纯度1(纯度99.1%)。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪(温度未经校正);Bruker AV-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Nilcolet Impact 410型红外光谱仪(KBr压片);Agilent 1100 ESI-MS型质谱仪;岛津LC-10ATvp型高效液相色谱仪[XDB-C18色谱柱；流动相：V(甲醇) ∶V(水)=77 ∶23,流速1.0 mL·min-1;柱温20℃;保留时间19.2 min]。

所用试剂均为化学纯。

Scheme1

1.2 合成

(1)4的合成

在反应瓶中依次加入2 18.4 g(80mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液，水20 mL，三乙胺11 mL(80 mmol), TBAB 0.03 g(0.093 mmol)和1-溴-4-氯丁烷33.8 g(200 mmol)，搅拌下回流反应5 h。加入3 mol·L-1KOH溶液60 mL，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得类白色固体20.4 g;用乙醚/正己烷重结晶白色固体415.2 g，收率59.2%,纯度98.3%(HPLC), m.p.40 ℃～41 ℃;1H NMRδ: 7.68(t,J=8.6 Hz, 3H), 7.39(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.13(d,J=10.8 Hz, 2H), 4.09(t,J=5.4 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.84(q,J=7.2 Hz, 1H), 3.43(t,J=5.1 Hz, 2H), 1.72(t,J=2.4 Hz, 4H), 1.57(d,J=7.2 Hz, 3H); MSm/z: 343.1{[M+Na]+}。

(2)1的合成

在反应瓶中加入4 16.0 g(50 mmol)的丙酮(80 mL)溶液,氮气保护，搅拌下滴加硝酸银17.0 g(100 mmol)的水(60 mL)溶液，滴毕，回流反应8 h[TLC跟踪，展开剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=7 ∶1]。减压浓缩除去丙酮，残余物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体115.8 g,纯度90.4%(HPLC)。

黄色油状液体1用异丙醇溶解，于-5 ℃加晶种搅拌，析出白色固体，低温过滤，于室温减压干燥得淡黄色油状液体111.7 g，收率67.4%,纯度99.1%(HPLC);1H NMRδ: 7.68(t,J=8.6 Hz, 3H), 7.38(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.11～7.16(m, 2H), 4.31(t,J=5.8 Hz, 2H), 4.08～4.10(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.84(q,J=7.2 Hz, 1H), 1.64～1.66(m, 4H), 1.57(d,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 061, 2 963, 2 831, 1 732, 1 628, 1 506, 1 484, 1 392, 1 231, 1 031, 857, 758, 700 cm-1; MSm/z: 370.1{[M+Na]+}。

[1] White W B, Schnitzer T J, Fleming R,etal. Effects of the cyclooxygenase inhibiting nitric oxide donator naproxcinod versus naproxen on systemic blood pressure in patients with osteoarthritis[J].Am J Cardiol,2009,104(6):840-845.

[2] Schnitzer T J, Hochberg M C, Marrero C E,etal. Efficacy and safety of naproxcinod in patients with osteoarthritis of the knee: a 53-week prospective randomized multicenter study[J].Semin Arthritis Rheum,2011,40(4):285-297.

[3] Piero D S. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation[P].WO 9 509 831,1995.

[4] 曹亮,李慧,张恺,等. 萘普西诺的合成[J].中国医药工业杂志,2009,40(9):644-645.

[5] Francesca B, Erminio O, Graziano C,etal. Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters[P].WO 01/10 814,2001.

[6] Aldo B, Vincenzo C, Telly F,etal. New process[P].WO 03 045 896,2003.

[7] Piero D S, Giancarlo S, Giancarlo S,etal. Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen[P].WO 2 004 020 384,2004.

[8] Kumar K N, Srinivas G, Anitha N,etal. Naproxcinod process and solid dispersion[P].WO 2 009 149 053,2009.

[9] Achim H, Gunter W, Matthias K. Process for preparing 1,4-butandiol mononitrate[P].WO 2 009 000 723,2008.