度洛西汀酰基衍生物的合成*

章文军, 苑志忠, 张 静

(河北工业大学 化工学院，天津 300130)

抑郁症是一种普通的精神疾病，随着人们生活节奏的加快，抑郁症的发病率正逐年升高[1]，预计到2020年抑郁症将会上升为全球第二大常见疾病[2，3]。抗抑郁药物度洛西汀[(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺]是由美国Eli Lilly公司开发的5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂， 2002年9月由美国FDA批准用于成人重症抑郁症的治疗。度洛西汀具有化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低等优点；但依然存在抗抑郁药的普遍缺陷即延迟起效问题，一般在连续服药2周～6周后才开始产生抗抑郁作用。为了寻找副作用小，快速起效抗抑郁药物，药物学家们进行了各种的尝试。Artigas等[4]首次将 pindolol (混合的5-HT1A/β肾上腺素受体拮抗剂)与 SSRIs 抗抑郁药物联合用药能够显著减小SSRIs的滞后期，增强抗抑郁效果，使病人症状得到显著改善。在此基础上，目前药物学家的研究焦点主要是将各种SSRIs的主要结构与5-HT1A受体拮抗剂主要结构组合在一个分子中使之对5-HT转运体和5-HT1A受体都具有较高的亲和性，从而发挥双重抗抑郁作用。此方法延伸到5-HT转运体与其它各种受体点的结合，就形成了SSRI‘plus’方法。新生成的分子同时对5-HT再摄取一个受体或几个其它受体，具有较高的亲合性、快速起效、临床副作用少等优点。

Scheme1

为了合成出新的具有更好抗抑郁活性的快速起效的抗抑郁药物[5，6]，本文设计度洛西汀与取代酰氯(1a～1d)反应，合成了四个新的度洛西汀酰基衍生物——N-取代酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(2a～2d, Scheme 1),其结构经1H NMR, IR和MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker AC-P 300/75型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Vector 22型傅里叶变换红外光谱仪(涂膜或KBr压片)；Thermo Finnigan LCQ Advantage型质谱仪。

度洛西汀，自制；其余所用试剂均为分析纯；柱层析硅胶,200目～300目。

1．2 合成(以2c为例)

在三口瓶中加入度洛西汀3.3 g(11.0 mmol),二氯甲烷40 mL和三乙胺2.5 mL，于室温搅拌30 min;滴加苯乙酰氯(1c) 2.6 g(16.7 mmol),滴毕，于室温反应5 h。加水50 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析[洗脱剂:V(乙醇) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1]分离得红褐色胶状物N-苯乙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(2c)。用类似方法合成红褐色胶状物2a,2b和2d。

2a: 收率60%;1H NMRδ: 8.31～8.22(m, 1H, ArH), 7.79～7.77(m, 1H, ArH), 7.51～7.48(m, 2H, ArH), 7.42～7.40(m, 1H, ArH), 7.29～7.27(m, 1H, ArH), 7.25～7.20(m, 1H, ArH), 7.14～7.13(m, 1H, ArH), 6.94～6.92(m, 1H, ArH), 6.91～6.86(m, 1H, ArH), 5.91～5.88(m, 1H, a-H), 3.19～3.17(m, 2H, c-H), 2.74～2.72(m, 6H, CH3), 2.71～2.55(m, 2H, b-H); IRν: 3 043, 2 771, 1 870, 1 396, 1 249, 785, 728, 659 cm-1; ESI-MSm/z: 340{[M+H]+}。

2b: 收率70%;1H NMRδ: 8.28～8.25(m, 1H, ArH), 8.10～8.08(m, 1H, ArH), 7.73～7.55(m, 2H, ArH), 7.47～7.45(m, 2H, ArH), 7.42～7.38(m, 4H, ArH), 7.36～7.24(m, 1H, ArH), 7.21～7.16(m, 1H, ArH), 7.11～6.88(m, 1H, ArH), 6.87～6.84(m, 2H, ArH), 5.93～5.91(m, 1H, a-H), 3.34～3.32(m, 2H, c-H), 2.93～2.92(s, 3H, CH3), 2.75～2.71(m, 2H, b-H); IRν: 3 060, 2 620, 1 917, 1 713, 1 620, 849, 774, 658 cm-1; ESI-MSm/z: 402{[M+H]+}。

2c: 收率68%;1H NMRδ: 8.30～8.27(m, 1H, ArH), 7.82～7.74(m, 1H, ArH),7.47～7.44(m, 2H, ArH), 7.35～7.33(m, 1H, ArH), 7.28～7.20(m, 6H, ArH), 7.11～7.10(m, 1H, ArH), 7.06～7.05(m, 1H, ArH), 6.84～6.81(m, 2H, ArH), 5.80～5.78(m, 1H, a-H), 3.57～3.56(s, 2H, PhCH2), 3.05～3.03(m, 2H, c-H), 2.60～2.56(m, 5H, CH3, b-H); IRν: 3 030, 2 615, 1 952, 1 721, 1 628, 850, 794, 773 cm-1; ESI-MSm/z: 416{[M+H]+}。

2d: 收率62%;1H NMRδ: 8.28～8.23(m, 1H, ArH), 8.10～8.07(m, 1H, ArH), 7.83～7.81(m, 2H, ArH), 7.52～7.22(m, 6H, ArH), 7.19～7.11(m, 2H, ArH), 6.94～6.81(m, 2H, ArH), 5.95～5.88(m, 1H, a-H), 3.47～3.34(m, 2H, c-H), 3.02～2.93(s, 3H, CH3), 2.75～2.62(m, 2H, b-H); IRν: 3 053, 2 617, 1 940, 1 628, 1 567, 1 236, 710, 649 cm-1; ESI-MSm/z: 436, 438{[M+H]+}。

2 结果与讨论

度洛西汀的合成是以2-乙酰噻吩为起点，总反应过程有六步，总收率较低，合成成本相对较高。度洛西汀与酰氯发生酰化反应，理论上反应物摩尔比为1 ∶1，为了节约成本，使度洛西汀尽可能反应完全，酰氯应过量。实验证明，在室温下采用Et3N作为缚酸剂，酰氯用量1.3 eq～1.6 eq为宜，产率较好，TLC监测反应完全。粗产品经柱层析分离可得到较高纯度的目标产物。

[1] Murray C J L, Lopez A D. Evidence-based health policy-lessons from the global burden of disease study[J].Science,1996,274:740-743.

[2] Prous Science Drug R&D Backgrounders: Depression[EB/OL].2001-01-16.

[3] Holden C. Global survey examines impact of depression[J].Seienee,2000,288(5463):39-40.

[4] Artigas F, Romero L, de Montigny C,etal. Acceleration of the effect of selected antidepressants drugs in major depression by 5-HT1Aantagonists[J].Trends Neurosci,1996,19(6):378-383.

[5] 李爱军. 系列新型抗抑郁剂设计合成及生物活性评价[D].天津:天津大学,2006.

[6] 王健. 度洛西汀及其修饰物的合成研究[D].天津:天津大学,2006.