新型树枝状分子3,5-二[3,5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇的合成*

刘 静, 彭亦如, 张 宏, 吴克勤, 陈莉莉, 阙寿林, 陈奎治, 陈燕燕, 陈婉玲

(福建师范大学 化学与材料学院 福建省高分子材料重点实验室,福建 福州 350007)

自从1985年Tomalia等[1]首次合成了聚酰胺-胺(PAMAM)树枝状大分子以来，树枝状大分子就凭借其独特的结构和性质，引起了人们的广泛关注，并且成为科学研究的热点之一。树枝状大分子除了在合成催化剂[2]，制备液晶、涂层和薄膜材料等方面倍受科学家的青睐外，由于其在溶液中呈球状，内部有宽阔的空间，可对药物分子进行组装或自组装，因此以其作为药物和基因载体也成为科学研究的又一热点[3]。树枝状大分子作为药物载体，具有保护药物不受生理环境破坏、低毒性、使用方便、易排出体外等优点[4，5]，可以有效地提高药物的利用率；当树枝状分子外围携带羧基时，由于羧基表面带有大量负电荷，改变pH值可控制表面羧基与多肽或DNA表面氨基形成酰胺键或者与带正电荷的药物通过静电作用结合，同时又可以释放负载药物达到运输的目的[6]。

Scheme1

目前用于合成树枝状大分子的方法有两种：发散法[7]和收敛法[8]。收敛法克服了发散法反应中试剂过量的问题，因而易于分离，且可灵活地在树枝状大分子外围修饰不同功能基团。但随着生成物代数的增加，产率会不断下降。

本文采用收敛法，以对氰基苄溴和3,5-二羟基苯甲醇(3)为原料，依次合成了端基为腈基的芳醚树枝状分子3,5-二(4-腈基苯甲氧基)苯甲醇(4)和3,5-二[3,5-二(4-腈基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇(6); 4与6分别经水解制得以羧基为端基的新型芳基苄醚树枝状分子3,5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲醇(1)和3,5-二[3，5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇(2, Scheme 1),其结构经UV-vis,1H NMR, IR, MS和元素分析表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Cary 50型紫外可见吸收光谱仪(DMSO); UN ITY 500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；PE 2983G型红外光谱仪(KBr压片)；MALD I2TOF2M SReflex Ⅲ型和LCQ Deca XP MAX型质谱仪；德国Elementar-Vario-EL Ⅲ型元素分析仪。

3,对氰基苄溴,无水碳酸钾(K2CO3),四溴化碳(CBr4)和三苯基膦(PPh3),分析纯,天津市福晨化学试剂厂;其余所用试剂均为分析纯;所用试剂均经过干燥处理。

1.2 合成

(1)4的合成[9]

在三颈烧瓶中依次加入对氰基苄溴14.1 g(72.0 mmol), 3 4.9 g(35.0 mmol), 18-C-6冠醚1.85 g(7.0 mmol), K2CO312.1 g(87.0 mmol)和丙酮180mL，在氮气保护下剧烈搅拌回流反应48 h。过滤，减压蒸去溶剂，残余物加水100 mL,用三氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥,减压蒸干,用混合溶剂A[V(正己烷) ∶V(CH2Cl2)=2 ∶3]重结晶得白色粉末415.4 g,产率89%, m.p.144 ℃～146 ℃; UV-Visλmax: 286 nm;1H NMRδ: 7.85～7.87(m, 4H), 7.61～7.63(d,J=8 Hz, 4H), 6.54(s, 2H), 6.60(s, 1H), 5.20(s, 4H), 4.42(s, 2H); IRν: 2 230, 1 600, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 370(M+); Anal.calcd for C23H18N2O3: C 74.58, H 4.89, N 7.55; found C 74.59, H 4.86, N 7.57。

(2) 3,5-二(4-腈基苯甲氧基)苄溴(5)的合成

在三颈烧瓶中依次加入45 g(13.5 mmol), CBr41，5 g(15.0 mmol), PPh33.7 g(15.0 mmol)和THF 10 mL，在氮气保护下剧烈搅拌反应20 min;补加适量CBr4和PPh3，再反应1 h(出现白色沉淀)。加水70 mL,用三氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥,减压蒸干,用混合溶剂A重结晶得白色粉末55.2 g,产率82.5%, m.p.183.9 ℃～186.5 ℃; UV-Visλmax: 290 nm;1H NMRδ: 7.65～7.68(d,J=8 Hz, 4H), 7.50～7.52(d,J=8 Hz, 4H), 6.61(s, 2H), 6.47(s, 1H), 5.00(s, 4H), 4.63(s, 2H); IRν: 2 230, 1 600, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 433(M+); Anal.calcd for C23H17N2O2Br: C 63.58, H 3.79, N 6.56; found C 63.74, H 3.93, N 6.47。

(3)6的合成

在三颈烧瓶中依次加入55 g(11.1 mmol),30.74 g(5.0 mmol), 18-C-6冠醚0.29 g(1.07 mmol), K2CO31.23 g(87.0 mmol)和丙酮50 mL，在氮气保护下剧烈搅拌回流反应48 h。后处理方法同1.2(1)(4的合成)得白色片状固体63.25 g，产率75%, m.p.78.7 ℃～80.6 ℃; UV-Visλmax: 292 nm;1H NMRδ: 7.84～7.85(d,J=4 Hz, 8H), 7.62(s, 8H), 6.73(s, 4H), 6.65(s, 2H), 6.58(s, 2H), 6.49(s, 2H), 5.21(s, 8H), 5.01(s, 4H), 4.44(s, 2H); IRν: 2 230, 1 600, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 844(M+); Anal.calcd for C53H29N4O7: C 75.58, H 4.51, N 6.62; found C 75.36, H 4.74, N 6.64。

(4) 1和2的合成(以2为例)

在三颈烧瓶中加入62 g(5.4 mmol), 1 mol·L-1NaOH溶液12.2 mL，搅拌下回流反应18 h。冷却至室温，过滤，向滤液中加入1 mol·L-1盐酸50 mL析晶，过滤，滤饼用50 mmol·L-1NaOH溶液溶解，加1 mol·L-1盐酸析晶；过滤，滤饼用50 mmol·L-1NaOH溶液溶解，再用三氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并萃取液，减压蒸干,用1 mol·L-1盐酸重结晶得白色粉末21.15 g,产率52.7%, m.p.>300 ℃; UV-Visλmax: 292 nm;1H NMRδ: 7.94～7.97(d,J=4 Hz, 8H, 9-H), 7.53～7.55(s, 8H, 8-H), 6.72(s, 4H, 7-H), 6.65(s, 2H, 6-H), 6.60(s, 2H, 5-H), 6.56(s, 2H, 4-H), 5.17(s, 8H, 3-H), 5.00(s, 4H, 2-H), 4.41(s, 2H, 1-H); IRν: 1 679, 1 600, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 921(M+); Anal.calcd for C53H44O15: C 69.06, H 4.78; found C 69.10, H 4.80。

以42 g (5.4 mmol)代替6,用类似方法制得白色粉末11.25 g，产率56.7%, m.p.260 ℃～264 ℃; UV-Visλmax: 290 nm;1H NMRδ: 7.95～7.97(d,J=8 Hz, 4H, 6-H), 7.53～7.55(d,J=8 Hz, 4H, 5-H), 6.55(s, 2H, 4-H), 6.60(s, 1H, 3-H), 5.16(s, 4H, 2-H), 4.42(s, 2H, 1-H); IRν: 1 690, 1 610, 1 050～1 150, 822 cm-1; MSm/z: 408(M+); Anal.calcd for C23H20O7: C 67.65, H 4.90; found C 67.67, H 4.89。

2 结果与讨论

2.1 合成方法

通过收敛法逐步合成了结构重复有序的、端基为腈基的树枝状芳基苄醚4和6:以对氰基苄溴为单体原料，加入3， 1和2，在丙酮溶液中反应得到第一代醇4(产率 89%);4与CBr4和PPh3混合反应制得5; 在碳酸钾存在下5与3偶合制得第二代醇6。由于腈基强的吸电子效应和反应条件的稳定性，因此采用对氰基苄溴和3做为合成树枝状分子的反应单体。在所有的偶合反应中均未检测到三-O-烷基或C-烷基化副产物。

由4到1和由6到2的转变均为腈基水解为羧基的反应。腈基在酸性或碱性条件下均可水解成羧基。但考虑在酸性条件下，反应条件不易控制，水解不够彻底，产物往往为酰胺，故选择在碱性条件下水解。且在碱性条件下腈基的水解反应也更加彻底，故选在NaOH溶液中100 ℃条件下水解。但是，NaOH的浓度不宜过大，以免腐蚀玻璃反应器，且带入过多的盐，使提纯困难。为了得到高纯度的2，利用有机酸不溶于水的特点，向反应液中加入稀盐酸溶液，析出白色固体，过滤，重复碱溶和酸析，纯化样品。

2.2 表征结果

6与2的IR谱图见图1。从图1可以看出，6在2 230 cm-1处出现腈基的特征振动吸收峰，而2在此处的吸收峰消失，在1 673-1左右出现羧基的特征振动吸收峰，以及在1 600-1附近出现苯环的特征骨架振动吸收峰，1 050-1～1170-1出现树状芳醚的C-O-C的伸缩振动吸收峰。说明树枝状分子上的腈基成功水解为羧基并且没有破坏其芳基苄醚结构。

飞行时间质谱分析(以蒽酚为基质)结果表明，1的飞行时间质谱最大丰度分子离子峰m/z431与其分子量408(M++Na)吻合。2的飞行时间质谱最大丰度分子离子峰m/z944与其分子量921(M++Na)吻合。

所有表征结果证明成功地合成了1与2。

ν/cm-1图 1 6与2的IR谱图Figure 1 IR spectra of 6 and 2

3 结论

采用收敛法合成了外围携带腈基的树枝状分子3,5-二(4-腈基苯甲氧基)苯甲醇(4)和3,5-二[3,5-二(4-腈基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇(6)；并采用腈基水解产生羧基的方法合成了未见文献报道的外围携带羧基的树枝状分子3,5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲醇(1)和3,5-二[3,5-二(4-羧基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇(2)。

该方法反应条件温和、后处理简单，为合成功能基团为羧基的树枝状分子提供了新思路。

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