β-重氮-α-羰基酰胺类化合物的合成及其与烯烃的环丙烷化反应*

陈晓娜, 胡文浩, 李小六, 徐华栋

(1. 河北大学 化学与环境科学学院，河北 保定 071002; 2. 华东师范大学 小分子药物研究所,上海 200062)

重氮化合物被广泛应用于有机合成中，往往可以实现独特而高效的化学转化[1,2]。转化方法虽然已发展了很多，例如重氮对C-H, C-N, O-H的插入反应；重氮参与的1,3-偶极环加成反应；重氮的重排反应以及环丙烷化反应等，但无论从有机合成的角度还是从化学理论的角度来说，重氮化学依然是一个研究热点，新的化学方法不断出现。例如王建波小组[3]发展了金属催化重氮化合物与羰基亲电、亲核试剂的交叉偶联反应；胡文浩小组[4,5]开创了捕捉现场分解重氮而生成的质子化的羟基、烷氧基、胺基叶立德的化学。另一方面，将重氮化合物作为高效构筑各种结构的方便砌块不停地吸引着有机合成界的关注[6～9]。

由于重氮化物的不稳定性和有限的制备方法，常见的重氮化合物一般是简单的烷基重氮、α-重氮酯、α-重氮酮[1,10]，很少有报道含有其它官能团的重氮化合物。

本文利用一种温和的酯基氨解法制备多官能团重氮化物的新方法，获得了一系列含酮羰基、羟

CompabcdeRMei-Pri-BuBnPh3收率/%(反应时间/h)63(5)68(12)75(12)88(24)82(20)4收率/%2829364241

Scheme1

基和酰胺基的重氮化合物——N-(2-烷基羟乙基)-β-重氮-α-羰基丙酰胺(3a～3e, Scheme 1),其结构经1H NMR，13C NMR, IR和HR-MS确证。提出了协同作用的反应机理；并研究了3与烯烃的环丙烷化反应(3→4)。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian Inova 400/500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nicollet-7199型红外光谱仪(KBr 压片);Bruker microtof Ⅱ型质谱仪;伊利特 P230型高效液相色谱仪[UV detector, Diamonsil C18 column 流动相：V(MeOH) ∶V(H2O) ∶V(TFA)=70 ∶30 ∶0.1,流速1 mL·min-1]。

重氮丙酮酸乙酯(1)按文献[11]方法合成;氨基醇(2a～2e),上海求德生物化工有限公司;环己烯和草酰氯单乙酯,国药集团上海试剂有限责任公司;其余所用试剂均为化学纯。

1.2 合成

(1) 3的合成

氮气保护,在圆底烧瓶中加入1 500 mg(3.5 mmol),2a～2e4.6 mmol, 4 Å MS 25 mg和无水乙醇10 mL,搅拌下于室温反应至终点(TLC跟踪)。减压浓缩，残余物经柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]纯化得无色油状液体3a～3e。

(2)3的环丙烷化反应

氮气保护,在三口烧瓶中加入Rh2(OAc)44.8 mg(5.0 mol%), 4 Å MS 5 mg和环己烯 2.0 mL,于室温通过蠕动泵注入3a～3e0.4 mmol的CH2Cl2(2.0 mL)溶液(1 h),搅拌反应过夜。减压浓缩，残余物经柱层析(洗脱剂：A=3 ∶1)纯化得淡黄色固体N-(2-烷基羟乙基)-α-环己烷并环丙烷基-α-羰基丙酰胺(4a～4e)。

2 结果与讨论

2.1 氨解反应

氨解反应对位阻敏感，R的位阻越大反应越慢，合成3a在5 h内完成，产率63%；合成3d则需要24 h才能完成，产率88%。

1+23

Scheme2

通常氨解需要剧烈的条件或活化试剂，本实验的反应条件却非常温和。我们分析可能由于重氮分子的α-羰基与氨基醇中的羟基协同作用(Scheme 2)的结果。2中羟基与1的羰基发生分子间反应生成半缩酮M1，随后发生分子内的亲核取代反应给出六元环化产物M2,不稳定的M2再转化为开环产物3。羰基和羟基的作用将动力学不利的分子间氨解转化为动力学有利的分子内氨解反应，从而使反应条件变得非常温和。

为了验证上述机理，我们设计了如Scheme 3所示的对比实验。1与苄胺在乙醇中于室温搅拌24 h后没有发生任何反应；说明在该条件下1酯基的活性不足以与苄胺类似亲核能力的胺发生氨解反应，同时说明2d中氨基邻位的羟基是不可缺少的官能团。5与2d在同样条件下也没有发生任何反应，表明1的α-酮羰基是必要的。这些实验现象虽然不能绝对证实上述推想的机理，但也是对其有力的佐证。6与2d在上述条件下则反应复杂，没有主产物；这说明重氮的吸电子效应对羰基的活化是必要的，因为这可以促使酮羰基被羟基进攻生成半缩酮中间体M1。

Scheme 3

表 2 4的表征数据Table 2 Characteristic data of 4

续表2

Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δHR-MS m/z4c7.01(br , 1H), 3.96～3.97(m, 1H), 3.65～3.50(m, 2H), 2.85～2.86(d, J=4.4, 1H), 1.73～1.83(m, 6H), 1.54～1.55(m, 1H), 1.33～1.39(m, 2H), 1.19～1.24(m, 5H), 0.86～0.87(d, J=6.36, 6H)197.16, 160.83, 65.63, 50.21, 39.98, 31.00, 30.73, 29.66, 29.41, 24.76, 23.16, 23.12, 22.95, 22.03, 20.76C15H25NO3Na290.172 74d7.21～7.32(m, 6H), 4.15～4.17(m, 1H), 3.68～3.72(q, 1H), 3.63～3.60(q, 1H), 2.96～2.94(m, 3H), 2.60(s, 1H), 1.75～1.96(m, 6H), 1.25～1.30(m, 5H)197.00, 160.59, 137.17, 129.18, 128.64, 126.72, 63.37, 52.97, 36.87, 30.88, 30.73, 29.38, 23.12, 23.09, 20.72C18H23NO3Na324.157 04e7.68(br , 1H), 7.26～7.36(m, 5H), 5.03～5.04(m, 1H), 3.91～3.92(d, J=5.36, 2H), 2.91～2.92(d, J=4.16, 1H), 1.76～1.87(m, 7H), 1.30(m, 4H)196.98, 160.53, 138.16, 128.80, 127.97, 126.75, 65.77, 55.84, 30.89, 30.82, 29.45, 23.10, 23.05, 20.68C17H21NO3Na310.141 4

2.2 3与烯的环丙烷化反应

3含有重氮基、羟基、酰胺和酮羰基，这些官能团的存在使其具有更大的应用价值。我们对3的反应性做了研究。首先以3d与环己烯的反应为模型，筛选了一系列金属催化剂。Cu(PF6)(CH3CN)4, Cu(OTf)2, AgOAc, AgOTf , AgBF4都给出复杂的混合物；只有Rh2(OAc)4具有良好的催化活性。以Rh2(OAc)4催化3a～3e与烯的环丙烷化反应，4a～4e的收率30%～40%。

3和4的表征数据分别见表1和表2。

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