氨氯地平和坎地沙坦联用对原发性高血压尿微量清蛋白的影响

曹晓霞

尿微量清蛋白 (MAU)升高是原发性高血压早期肾损害的证据之一。早期有效控制血压、降低MAU水平是防止及逆转原发性高血压患者肾损害的关键。本研究旨在讨论联合应用钙拮抗剂 (氨氯地平)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (坎地沙坦)及单用对原发性高血压患者血压及MAU的影响，观察其疗效，为临床用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院心血管内科2009年3月—2011年3月门诊确诊为原发性高血压1、2级并早期肾损害的患者共90例，其中男66例，女24例，平均 (57.0±9.3)岁，平均病史 (6.3±1.7)年。诊断标准:(1)符合2005年我国高血压防治指南制订的高血压标准，血压≥140/90 mmHg;(2)根据美国NKF－DOQI的标准，MAU定义为:24h尿清蛋白排泄量30～300mg;排除标准:除外继发性高血压、严重心功能不全、急性冠脉综合征、肝肾功能不全、急慢性肾脏疾病、尿大量蛋白尿及糖尿病患者。

1.2 方法

1.2.1 分组及服药方法 入选患者按就诊顺序随机分为氨氯地平+坎地沙坦联合组 (氨氯地平5mg/d+坎地沙坦8mg/d，n=30)、氨氯地平组 (氨氯地平5mg/d，n=30)、坎地沙坦组 (坎地沙坦8mg/d，n=30)。3组治疗前年龄、性别、病程、血压、血清肌酐及MAU比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。疗程为6个月，随访1次/月。第2周末若单药组血压未达标则将单用组药物剂量加倍，直至血压达标疗程结束。对于因血压控制不佳而引起不适及血压下降过低的患者则退出实验。所有受检者在严密观测病情的情况下停药1周，每天测血压2次。1周后服药及受检。服药方法:所有药物均每天上午7:00～9:00服用，1次/d。

1.2.2 观察指标及检测方法 (1)血压:入选患者治疗后每周用水银柱血压计袖带法测上肢坐位血压1次，每次连续测2次取其均值记录，如2次相差大于5mmHg，则测3次取3次均值;(2)肾功能检查:治疗前及疗程开始后3个月、6个月分别采集静脉血、留取24h尿液标本，24h内测定各组肌酐、MAU排泄量。24h MAU采用放射免疫法测定，肌酐用采苦味酸法自动生化仪测定，所有实验室检查均由我院检验科完成。

1.2.3 统计学方法 应用SPSS 20.0软件包对数据进行处理，计量资料以 (±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血压比较 治疗3个月后氨氯地平组、坎地沙坦组和联合组治疗后收缩压及舒张压均较治疗前明显降低 (P＜0.01)，联合组效果更明显 (P＜0.01)，疗效优于坎地沙坦组 (P＜0.01)，与氨氯地平组无明显差异 (P＞0.05)。治疗6个月后联合组较氨氯地平组显示了更有效的降压作用 (P＜0.05)，氨氯地平组虽较坎地沙坦组血压下降有更低趋势，但无统计学差异 (见表2)。

2.2 各组治疗前、后肌酐、MAU情况 3组治疗前后肌酐均无明显变化。3组治疗3个月后MAU均较治疗前明显减少 (P＜0.01)，且随时间延长作用更明显。两个单用组与联合用药组比较，坎地沙坦组优于氨氯地平组 (P＜0.01)，联合组优于坎地沙坦组 (P＜0.05，见表2)。

表1 3组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data in three groups'patients

表2 3组治疗前后血压、肌酐、MAU结果比较Table 2 Comparison of SBP，DBP，Cr，MAU in three groups'patients before and after treatment

2.3 不良反应 本次试验中无患者血钾升高超过5.5mmol/L。2例出现少许干咳，不影响生活质量，完成试验。4例踝部水肿现象，来自氨氯地平组，坚持试验完成。没有血压过低现象。

3 讨论

近期的许多研究显示，联合降压能使得血压较快达标，更好地降低患者血压，理论上有很多优点，可促进患者预后的改善。本研究显示，3组患者分别经坎地沙坦、氨氯地平及联合治疗后血压均有明显下降，但联合用药优于单一用药，氨氯地平与坎地沙坦降压无明显差异，说明两药均有良好的降压效用，二者联合更能有效地降低患者血压。这与Naoyuki等［1］研究结果一致。

原发性高血压是肾脏损害的独立危险因素，增加肾脏疾病的发病率以及肾衰竭的发生率和致死率，25%的终末期肾病是高血压所致。在原发性高血压病患者早期肾损害阶段尿素氮、肌酐则正常，尿常规检查蛋白质阴性，而肾脏此时已出现了一些肾小管、肾小球形态及功能的异常。MAU的分子质量为69ku，是一种带有负电荷的大分子蛋白，分子直径3.6nm。高血压病患者因肾小球超过滤、肾小球基底膜功能受损、内皮功能异常以及肾小球硬化［2］，这几种机制最终导致肾小球滤过膜通透性增加或者电荷屏障破坏、尿中MAU排泄增加。MAU的排泄增加提示肾小球滤过膜损害，是高血压早期肾损害的证据和预后的一个可靠指标。因此，MAU检测已成为识别高血压早期肾脏损害的一项敏感而可靠的指标，同时也是高血压患者心肾并发症的独立预测因子［3］。

本研究患者用药前均有不同程度早期肾脏损伤，MAU不同程度增高，但无明显差异。用药后3组尿微量清蛋白都有明显下降，且有时间依赖性，MAU不断降低。治疗3个月后坎地沙坦即显示了较氨氯地平的优越性，6个月后联合用药组显示了较坎地沙坦的优越性。提示联合用药不仅有很好的降压效应，同时有更好地降MAU的作用，从而达到早期保护肾功能的作用。这与 Bakris等［4］、Nakagawa 等［5］观察到的结果类似。

其机制可能如下:氨氯地平可降低系统血压，持久扩张肾小球入球小动脉，使肾血流量和肾小球滤过率增加，改善肾脏缺血等可能机制保护肾脏，同时还可能通过降低残余肾单位的代谢需求来减少肾衰的进展速度，从而减少尿蛋白质的生成［6］。但作为长效L型钙通道拮抗剂，对入球小动脉作用大于出球小动脉，使肾小球入球小动脉压力虽降低，但肾小球内仍有高灌注压、高滤过压存在的可能，从而抵消了部分降压对肾的保护作用。坎地沙坦是血管紧张素受体1(AT1)特异性阻滞剂，其在受体水平上完全地阻断血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)的作用，在有效控制血压的同时，对肾小球出球小动脉有较好的扩张作用 (与出球小动脉壁上AT1受体密度显著高于入球小动脉有关)，从而能有效地降低肾小球内灌注压［7］;与此同时，AT1的完全阻断后所堆积的AngⅡ作用于血管紧张素受体2(AT2)，从而发挥其抗增殖、扩血管作用，有效地改善肾小球基底膜的病变，从而有效地改善高血压早期蛋白尿。两药合用，除有更有效的降血压作用外，对肾小球既扩张了入球小动脉，又扩张了出球小动脉，最大限度地发挥了降低了肾小球的灌注压和滤过压，从而更有效地减少了蛋白尿，改善高血压病的预后。

因此，当高血压患者出现早期肾损害时，应尽早发现，尽早联合降压治疗。坎地沙坦酯和氨氯地平合用是高血压早期肾损害治疗的优先选择，能更好地降低血压和保护肾脏，提高高血压患者的用药依从性，以进一步改善获益。

1 Sever P.Neo hypertension guidelines from the National Institute for Health and clinical excellence and the british hypertension society［J］.Journal of Renin－Aldosterone System，2006，7:61－63.

2 Redon J，Pascual JM.Development of microalbuminuria in essential hypertension ［J］.Curr Hypertens Rep，2006，8(2):171－177.

3 王敬丽，许祥贵，莫宁，等.社区高血压人群微量清蛋白尿的患病率与影响因素分析［J］.中国全科医学，2010，13(1):213.

4 Ogihara T，Kikuchi K，Matsuoka H，et al.The Japanese Society of Hypertesion Guidelines for the management of hypertension(JSH 2009)［J］.Hypertens Res，2009，32:3 －107.

5 Nakagawa N，Fujino T，Kabara M，et al.AngiotensinⅡ receptor blocker and long－acting calcium channel blocker combination therapy decreases urinary albumin excretion while maintaining glomerular filtration rate［J］.Hypertens Res，2011，34(10):1121－1126.

6 Rutecki G.Review:alpha－antagonists and calcium channelblockets both improve spontaneous expulsion of kidneystones［J］.Evid Based Med，2008，13(4):111.

7 丁建平，廖志雄.坎地沙坦治疗轻、中度原发性高血压164例临床疗效观察［J］.中国心血管病研究，2009，7(5):348－350.