复方大黄制剂联用治疗肿瘤患者化疗引起皮肤毒性反应的临床疗效研究

刘 兴，金德芹

（山东临沂肿瘤医院，山东 临沂276001）

肿瘤患者化疗是治疗肿瘤的重要手段之一.由于其化学性质和药理作用的特殊性，大部分抗肿瘤药物，如：长春生物碱类、蒽环类、铂类等静脉给药后，对组织均有较强刺激性和毒性，经常引起此类药物的外渗.药物外渗后，引起局部疼痛、硬结、静脉窦蜂窝组织炎、皮肤溃疡，甚至引起肌肉组织坏死，给患者身心带来很大痛苦.药物外渗引起的皮肤毒性反应，已成为肿瘤患者化疗的常见并发症［1］.根据文献报道［2］，各种化疗药物渗漏到注射部位周围的皮下组织后会引起严重的局部毒性反应.据估计渗漏发生率为0.1%～6%，实际可能更高.据国内报道［3］，某家医院288例肿瘤化疗患者有36例发生了药物外渗，发生率为12.5%.国外报道［4］，因输注化疗药物外渗引起的皮肤溃疡、静脉炎时有发生，若处理不当，严重皮肤坏疽的发生率为0.6%～6%.因此，笔者在对大量中草药筛选、组方研究和动物学实验基础上，自制了复方大黄制剂（药液、冰块、酊）.复方大黄制剂由大黄、黄柏、丹参、三七粉、白芨、栀子、白芷等组成.具有清热解毒，消肿止痛，去腐生肌的功效.复方大黄制剂经临床联合使用治疗化疗药物外渗引起皮肤毒性反应，取得了较好的临床治疗效果，现报道如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2009年11月～2011年9月，在临沂市肿瘤医院治疗时应用长春生物碱类、蒽环类、铂类等抗肿瘤药物的部分肿瘤患者，由于该类药物外渗导致皮肤毒性反应Ⅱ°以上的患者110例，随机分成3组，治疗组50例；对照组A组30例；对照组B组30例.详细情况见表1.

1.2 病历选择标准 Ⅱ°：红斑、肿胀、皮下硬结及轻中度疼痛，水疱直经≤0.5cm或无水疱.

Ⅲ°：肿胀严重，剧烈地烧灼样疼痛，水疱直径＞0.5cm.

Ⅳ°：皮肤及皮下组织破溃或坏死.

表1 3组患者临床资料情况表

1.3 方法

1.3.1 复方大黄制剂的处方组成 大黄100g、黄柏120g、丹参120g、三七粉80g、白芨90g、栀子100g、白芷70g、二甲基亚砜300mL.

1.3.2 治疗组给药方法 ①蒽环类和铂类药物外渗引起的皮肤毒性反应给药：0～24h内引起的皮肤毒性反应，首先尽量抽出组织中的残留药物，用纱布包裹复方大黄冰冰敷4h，然后在患处及周围3cm左右外涂复方大黄酊，一天两次，连续3～7d.给药期间一天两次疗效观察.＞24引起的皮肤毒性反应，只外涂复方大黄酊；②长春生物碱类药物引起的皮肤毒性反应给药0～24h内引起的皮肤毒性反应除复方大黄冰冰敷改用复方大黄液50℃热敷4h外，其余同①给药法.

1.3.3 对照组给药方法 A组：采用一般冰块冰敷（长春生物碱碱类引起用热敷）4h后，0.1利多卡因5mL＋地塞米松5mg做环形皮下局部注射，一天两次，连续3d.观察1周.

B组：单纯冰敷（或热敷）＋外用海普林软膏，一天两次，连用1周.一天两次，观察1周.1.4 疗效观察

1.4.1 疗效观察包括疼痛程度、肿胀情况、水疱吸收结痂或痊愈、溃疡面的愈合、坏死组织有无新肉芽生成等内容.

1.4.2 皮肤毒性反应疗效标准 Ⅱ°：治愈：红斑、肿胀消退，无疼痛；有效 ：红斑、肿胀消退2／3以上，疼痛轻微或无，水疱结痂.

Ⅲ°：治愈：肿胀、水疱消失，无疼痛；有效：肿胀消退2／3以上，水疱结痂，疼痛轻微.

Ⅳ°：治愈：皮肤及皮下组织破溃或坏死处痊愈；有效：皮肤及皮下组织破溃处面积缩小1／3以上或有新生肉芽生长.

1.5 统计学方法 采用spss16.0统计软件计数资料采用kruskal wallis秩和检验；计量资料采用±s表示，组间两两比较采用单因素方差分析t检验.设P＜0.05为差异有统计学意义.

2 治疗结果

3组治疗结果见表2、表3.

复方大黄制剂经临床对Ⅱ°、Ⅲ、°Ⅵ°化疗药物外渗引起皮肤毒性反应50例治疗，有效率98.0%，与对照A组30例治疗，有效率86.7%比较，χ2＝4.12，P＝0.042；与对照B组30例治疗，有效率80.0%比较，χ2＝8.92，P＝0.003，均存在显著性差异（P＜0.05）.说明疗效明显优于A、B两对照组.在治疗过程中，复方大黄制剂对皮肤毒性反应的疼痛、肿胀、水疱、溃疡各种病症治疗的有效时间，除疼痛方面，治疗组与对照A组比较不如对照A组外，治疗组其他方面的治疗均优于对照 A、B两组 （P＜0.05）.

表2 治疗组和对照组治疗效果表（数值用±s表示，单位：d）

表2 治疗组和对照组治疗效果表（数值用±s表示，单位：d）

组别 n 疼痛 d 肿胀 d 水疱 d 溃疡d 50 2.3±0.2 1.60±.4 3.5±0.7 5.1±0.6对照 A组 30 0.5±0.1 45.89 2.1±0.3 5.92 4.6±0.6 7.17 6.0±0.8 5.72对照B组 30 3.7±0.4 20.84 4.0±0.5 23.63 5.0±1.3 6.71 6.治疗组2±0.7 7.45

表3 治疗组和对照组不同级别的皮肤毒性反应的治疗效果（单位：例）

3 讨论

3.1 药物外渗是静脉注射药物的常见并发症.化疗药物一旦外渗给患者的身心带来很大的痛苦.严重者经久不愈，溃疡可深及肌腱及关节，甚至造成功能丧失.不仅增加患者的痛苦，还影响到患者的健康和化疗的顺利进行，而且还易产生医疗纠纷［5］.因此，预防和治疗化疗药物外渗引起皮肤毒性反应是我们医护人员重要的工作.如何治疗这一并发症，临床上对这类药物外渗损伤的处理存在很大争议，如：早期是用冷疗还是热疗，意见不统一；化疗药物外渗后使用何种解毒剂有效等.为此，笔者根据中医药治疗化疗药物外渗引起皮肤毒性反应的施治原则，经大量处方筛选制备出由大黄、黄柏、丹参、三七、白芨、栀子、白芷组成的复方大黄制剂.方中的大黄为主药，具有泻热通肠，凉血解毒，化瘀通络等功能［6］；黄柏：清热、燥湿、泻火、解毒功能；方中佐药丹参，具有活血化瘀、消肿止痛功能，配用大加强黄逐淤通络功能；辅以三七散瘀止血，消肿止痛，增强消肿镇痛的功能；白芨具有消肿生肌，敛疮功能，大黄佐以白芨弥补大黄去腐生肌，收敛疮口的不足；栀子具有清热利尿，凉血解毒，泻火降烦的功效.利用栀子增加活血消肿作用；白芷做为使药，药性辛温起到中和大黄、黄柏、栀子的寒凉药性.据文献报道，蒽环类抗生素产生的自由基能和组织中的DNA结合，他们的结合物对组织细胞具有毒性作用［7］.由于二甲基亚砜能清除蒽环类抗生素产生的自由基，因此对蒽环类抗生素外渗所致的组织损伤有效［1，8］.二甲基亚砜除用于蒽环类抗生素外，临床试验表明还可用于多种化疗药物外渗后防治组织坏死.是处理多种化疗药物外渗损伤后安全有效的解毒剂.因此，方中加入极性溶剂二甲基亚砜（DMSO），一方面加强药物在皮肤和粘膜上的渗透作用，促进药物吸收；另一方面具有清除自由基具有抗氧化的作用.因此能加速外渗药物的清除.

3.2 复方大黄制剂包括复方大黄液、复方大黄冰块、复方大黄酊.主要根据不同化疗药物引起皮肤毒性反应治疗方法和皮肤毒性反应的病症的不同，以及利于药物有效成分提取等多方面原因考虑制成了不同的制剂.据报道：长春生物碱类外渗使用冷敷会加重病症，正是因为长春生物碱类与其他化疗药物不同，它不会与细胞DNA结合，而是迅速被代谢排出体外.热敷可使血管扩张，增加局部血流，减轻长春生物碱外渗急性期的肿胀和疼痛［1］.其他化疗药物引起的外渗24h内使用局部冷敷，冷敷可使血管收缩，防止外渗药物的扩散，达到减轻疼痛和消肿的目的［4，9］.因此，长春生物碱类外渗采用复方大黄液50℃左右热敷；其他化疗药物引起的外渗24 h内使用复方大黄冰局部冷敷.Ⅲ°、Ⅳ°的皮肤毒性反应的病灶均有破溃面和分泌物渗出，制成膏剂后涂抹患处，膏剂基质不仅影响分泌物排出，还可能对排入膏剂的分泌物重吸收而加重病情.另外，复方大黄制剂中药物的有效成分在乙醇中溶解度大，并且乙醇具有扩张血管和消毒防腐作用.因此，选用70%乙醇液做溶剂制成复方大黄酊，外涂患处.

3.3 化疗药物出现外渗，医护人员应采取有效的措施，使患者的损伤控制最小，便于日后的治疗.肿瘤患者化疗期间预防药物外渗引起的皮肤毒性反应显得尤其重要.我们的体会是：①选择静脉置管的给药途径，可有效的降低药物外渗发生率；②对未置静脉置管患者，合理选择弹性好、粗直和离关节较远的血管，采用先远后近，多处交替使用.一般不采用足部血管；③由操作熟练，经验丰富的护理人员执行医嘱；④掌握正确的药物给药方式、静脉用药的药物浓度、输入速度；⑤给药前对患者和陪护人员做好思想工作，争取患者用药的依从性和陪护人员细心关照.

［1］刚海菊，黄莉，侯玉清.化疗药物外渗致组织损伤的循证治疗与护理［J］.护理实践与研究，2010，7（3）：102－104.

［2］王哲海，孙莉，于金明.肿瘤化疗不良反应与对策［M］.济南：山东科学技术出版社，2002：43.

［3］张丽娟，周海燕.化疗药物外渗的相关因素及护理对策［J］.全科医学临床与教育，2010，8（2）：234－236.

［4］Sorrell DC.Developing extravasation protocols and monitoring outcomes［J］.J lntraven Nurs，1998，21（4）：232－239.

［5］高云，李琴.化疗药物渗漏的预防及治疗措施［J］，基层医学论坛，2010，14（18）：547－548.

［6］季宇琳.抗癌中药药理与应用［M］.哈尔滨：黑龙江科学技术出版社，1999：60，108，443，1100.

［7］Bertelli G，Gozza A，Forno GB，et al，Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs：aprospective clinical study［J］.J clin oncol，1995，13（11）：2851－2855.

［8］Creus N，Mateu J，Masso J，et al.Toxicity to topical dimethyl sulfoxide（DMSO）when used as an extravasation antidote［J］.Pharmacy World ＆ Science，2002，24（5）：175－176.

［9］Jordan K，Grothe W，Schmoll HJ.Extravasation of chemotherapeutic agents：prevention and therapy［J］.Dtsch Med Wochenschr，2005，130（1－2）：33－37.