氯吡格雷的合成

赵明媚，周 菊，曹瑞山，胡 杰

（青岛黄海制药有限责任公司，山东 青岛266000）

在我国脑血管疾病患病率高达4.9‰，研究表明，动脉粥样硬化是此类疾病的基础病因，而血小板抑制剂能有效地对抗动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病.氯吡格雷的化学名为（＋）－（S）－α－（2－氯苯基 ）－6，7－二氢噻吩并［3，2－c］吡啶－5（4H）－乙酸甲酯，临床上用于预防心肌梗死、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化，与其他几种应用比较广泛的血小板抑制剂（阿司匹林、噻氯匹定等）相比较，作用强度和耐受性高于噻氯匹定，而与阿司匹林的总体耐受性相似，副作用也较其他几种血小板抑制剂更小［1］.该产品由法国赛诺菲和美国施贵宝于1996年联合开发，1997年获得FDA批准，1998年3月正式在美国上市，商品名为“波立维”［2］.邻氯扁桃酸，又名 α－ 羟基邻氯苯乙酸，分子式C8H7O3Cl，相对分子质量为186.5，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用.而其中R－邻氯扁桃酸可以合成新型安全高效的抗血小板聚集药物氯吡格雷.本文以R－邻氯扁桃酸为起始原料，经过酯化［3］、磺酰化［4］、取代［3］3步反应合成氯吡格雷.

反应过程如下图所示：

实验部分：

1 （R）－邻氯扁桃酸甲酯的制备

将（R）－邻氯扁桃酸、甲醇、浓硫酸以120∶40∶5（w／v／w）的比例投入反应容器内，加热回流反应4h，薄层检测（乙酸乙酯、石油醚）反应完毕，减压除去过量的甲醇，残留的油状物加入二氯甲烷，10%碳酸钾溶液充分洗涤，有机层用水洗涤，干燥，浓缩，得到无色油状物.

2 （R）－苯磺酰邻氯扁桃酸甲酯的制备

氮气下，将二氯甲烷、4－二甲氨基吡啶、（R）－邻氯扁桃酸甲酯、三乙胺以20∶1∶12∶7（v／w／w／w）的比例投入反应器内，冷却至0℃，保持此温度下滴加苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，比例为53∶150（w／v），加完后保持此温度，反应3h，搅拌下加入1N盐酸和二氯甲烷，比例为1∶1（v／v），分出有机层，水洗涤，干燥，浓缩得到无色油状液体.

3 氯吡格雷的制备

将二氯甲烷、4，5，6，7－四氢噻吩并［3，2－c］吡啶以20∶3（v／w）的比例投入反应器内，搅拌下加入30%碳酸钾溶液、（R）－苯磺酰邻氯扁桃酸甲酯，比例为15∶8（w／w），充分搅拌并加热回流4～5h，冷却，分层，有机层用水洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机层后过硅胶床，用二氯甲烷洗涤硅胶，真空回收二氯甲烷至干，得氯吡格雷.液相检测含量为99.2%，总收率为50%.

［1］Abbert D，Ferran C，Mafrand JP.Thieno［3，2－c］pyridine derivatives，process for their preparation and their therapeutical use：EP，0099802［P］.1984－02－01.

［2］陈子明，杜玉民，鲍春和，等.氯毗格雷的合成路线图解［J］.中国医药工业杂志，2002，33（4）：206－208.

［3］Andre B，Andree M.Hydroxyacetic ester derivatives，preparation method and use as synthesis intermediates：WO，9918110［P］.1990－04－15.

［4］Descamps M，Radisson J.Process for preparation of N－phenylacetyl deritative of tetrahydrothieno［3，2－ c］pyridine and intermediate of synthesis：EP，466569［P］.1992－01－15.