肿瘤治疗靶向药物Aurora激酶抑制剂*

张 军，周晓红

(贵州省安顺市人民医院，安顺 561000)

恶性肿瘤传统的治疗手段如放疗、化疗、非选择性细胞毒药物等虽然可以阻断肿瘤细胞生长，但是也会影响正常细胞的一些功能，引起过敏反应、神经毒性以及对造血系统、胃肠道系统造成伤害等。所以寻找毒副作用小、选择性高的靶向抗肿瘤药物迫在眉睫。蛋白激酶是一类能将其下游底物特定位点磷酸化的蛋白，根据底物的不同分为酪氨酸蛋白激酶和丝/苏氨酸蛋白激酶。Aurora激酶［1，2］是一种丝氨酸 － 苏氨酸蛋白激酶，在肿瘤细胞的有丝分裂进程中起着重要的调控作用，从而影响细胞周期进程。由于该激酶在肿瘤发生发展过程中的重要作用，使开发Aurora激酶作为新的抗肿瘤药物作用靶点成为可能。本文主要就Aurora激酶在肿瘤细胞生长中所起的作用及现阶段的Aurora激酶抑制剂进行简介。

1 Aurora激酶的结构及其与肿瘤的关系

Aurora激酶有三个亚型Aurora A、Aurora B和Aurora C，在结构上，它们具有71%的同源性的羧基末端催化区结构，但是三者的氨基末端的可变区却不相同［3］。它们均参与中心体复制、纺锤体的形成和纺锤体上染色体重排，保证染色体的精确分离和有效的胞浆分离［4］。

1.1 Aurora A Aurora A位于复制的中心体和有丝分裂的纺锤体两极，影响着两极纺锤体的形成过程。人类Aurora A基因位于染色体20q13，由403个氨基酸组成，催化区位于C末端，可变区位于N末端，这是基因易位、缺失或扩增活跃的染色体区段，具有先天的不稳定性。通常在正常人体组织中，Aurora A只在少数细胞增生活跃的器官中存在高表达，比如睾丸、胸腺和胎儿肝脏，但当它在其他组织细胞中高表达时，却可能促进肿瘤的发生。研究证实，Aurora A在乳癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤中都存在高表达，而且Aurora A主要分布在细胞质，不局限于中心体［5－8］。

1.2 Aurora B Aurora B编码基因定位在染色体17p13.1，有丝分裂早期位于染色体的着丝粒区域，分裂后期则从着丝粒移动到微管，在前期和中期定位于内部着丝粒上，接着在末期通过胞质分裂位于中间体上。参与染色质浓缩聚集、染色体分离及纺锤体检测点调控及胞质分裂。据报道，Aurora B在乳腺癌、胶质瘤以及子宫内膜癌中都有高表达。

1.3 Aurora C Aurora C则位于有丝分裂末期的纺锤体极点上，编码基因定位于10q13，关于其功能等的研究目前较少。Aurora C最初定位于着丝粒上，随后在有丝分裂中位于有丝分裂细胞的中央纺锤体中间区，与Aurora B共同调节哺乳动物细胞的有丝分裂中染色体的分离和胞质分裂。通常在正常组织中，Aurora C在生殖体系中高度表达［9］，在正常组织中表达一般。有研究发现，Aurora C在结肠癌、乳腺癌和前列腺癌中过表达［10］。目前，人们关于Aurora C的研究较少，利用其在肿瘤发生发展过程中的作用而研发抗肿瘤药物尚具有很大发展空间［11］。

2 Aurora激酶抑制剂及作用

鉴于Aurora激酶在许多人类癌症中都过表达，且与染色体的不稳定性、致癌的转变、肿瘤增殖和化学抗性都有关［12，13］，针对该家族抑制剂的开发与研究也越来越受到人们的重视。目前，人们已经研发出许多抑制Aurora A和B活性的小分子抑制剂，利用这些小分子抑制剂与其他抗肿瘤药物联用或与放、化疗联用已经取得了一些成效。这类化合物的第1代包括Hesperadin、ZM447439和VX－680，第2代已得到发展，包括MLN8054及PHA－739358。

2.1 Hesperadin Hesperadin由默克公司研制，是吲哚酮类化合物［14］(图1)，其对Aurora B有特殊活性，能抑制CDK1/cyclinB，对Aurora A和Aurora C是否有活性尚不清楚，IC50值为259 nmol/L。Hesperadin的作用机制是诱导异常微管和微丝的相互作用，但是其也可以诱导HeLa细胞产生多倍体细胞。

2.2 ZM447439 ZM447439(图1)是一种具有4－苯氨基喹唑啉结构骨架的喹唑啉类抑制剂，体外实验表明，该化合物对Aurora A和Aurora B都有很好的抑制作用，IC50值分别为111和113 μmol/L［15］。它能调节HeLa、A549、MCF－7以及 DLD1细胞中的染色体排列、细胞分裂和有丝分裂检查点。ZM447439对增殖细胞和非增殖细胞表现出不同的效应，它能杀死增殖细胞，而非增殖细胞却不受影响［16，17］，在临床研究中还未得到发展。

2.3 MK－0457 MK－0457(VX－680)(图1)是由美国威泰克斯(Vertex)公司研制的嘧啶类抑制剂，它是一种ATP结构类似物，同时具备与ATP相似的三维空间结构。能以纳摩尔浓度水平抑制Aurora A、B和C，但它并非专一特异性，对其他的数百种蛋白激酶也有抑制效应［18－21］。MK－0457现在用于多种实体瘤如乳腺癌、甲状腺癌、肺癌等的研究。2004年10月默克公司对其进行了Ⅰ期临床试验，并于2006年12月开展临床Ⅱ期实验研究，用于治疗顽固的慢性骨髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴性白血病。但由于有引起QTc延长的可能性，最终停止临床。

图1 Hesperadin、MK-0457(VX-680)、ZM 447439的结构式

2.4 PHA－739358 PHA－739358(图2)是由意大利Nerviano公司研制的四氢吡咯并吡唑环类化合物，对Aurora A、B和C都有抑制作用，可以使癌细胞过敏并导致由微管蛋白解聚剂介导的细胞凋亡［22，23］，同时对ABL、FLT3、TRKA、RET等其他蛋白激酶也有抑制。此化合物于2006年7月进行用于伊马替尼治疗失败的慢性髓细胞性白血病的Ⅰ期临床试验实体瘤。2008年10月开始进行Ⅱ期临床试验，主要用于治疗多种实体瘤、前列腺癌以及慢性髓细胞性白血病，研究表明了该药物有很好的耐药性和临床疗效。

2.5 MLN8054 MLN8237(图2)是口服 Aurora－A选择性抑制剂，对Aurora－B的抑制性小。它可使细胞停留在G2/M期，并导致纺锤体缺陷，体外实验证实其可有效抑制肿瘤细胞的增殖［24］，目前已进入Ⅰ期临床试验，用于治疗包括淋巴瘤在内的实体瘤，对于长期给药表现出较好的药代动力学特征。

2.6 AZD 1152 AZD1152(图2)是由阿斯利康公司研发的乙酰苯胺取代的吡唑氨基喹唑啉前体药物，由ZM447439改造修饰而来，可竞争性结合Aurora激酶的ATP结合位点，从而抑制激酶的活性。它是选择性的Aurora B抑制剂，也是目前唯一进入临床的Aurora B激酶抑制剂。有研究表明该药有很好的抗肿瘤活性，对于结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、骨髓瘤和血液肿瘤移植瘤均有很好的抑制作用［25，26］。

图2 M LN8054、PHA739358、AZD1152 的结构式

3 结语与展望

到目前为止，还没有Aurora激酶抑制剂被FDA批准生产。虽然研究取得了一定的进展，发现了新的Aurora激酶抑制剂化合物［27－30］，但是仍然有很多的问题亟待解决。例如许多药物的毒、副作用，对Aurora A/B的选择性不高，作用机理尚不明确等。所以在现在的研究基础上，寻找高活性，尤其是高选择性的Aurora A/B抑制剂成为当前靶向AuroraA/B的肿瘤药物研发的方向。另外，研究较少的Aurora C也有望成为新的有效的抗肿瘤靶点。同时，可以开发联用技术，将Aurora激酶抑制剂与其他抗肿瘤手段联用，来增强抗肿瘤效果。Aurora激酶家族各成员在癌症中扮演的确切角色或许会在今后的几年中得到答案，从目前的发展趋势来看，Aurora激酶抑制剂可能会在未来肿瘤治疗中占据一席之地。

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