奥卡西平单药治疗癫疗效及耐受性的Meta分析

陈其钻 陈谦学 郭振涛 杨吉安 朱晓楠

奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC）是一种新型高效广谱抗癫痫药，作用机制为阻断电压依赖性的钠通道，具有疗效确切、耐受性好、安全性高、起效快、使用方便等优点，长期应用对认知功能影响小，且对各种类型癫痫都有效果，尤其对部分发作和难治性癫痫有较好的疗效［1］。2000年经美国FDA批准上市，2004年初开始进入我国，是目前国际公认的较好的新型抗癫痫药物之一，已经广泛地应用于临床治疗，CBM在2010年7月份发表了奥卡西平或卡马西平单药治疗部分性癫痫发作系统评价，但缺乏对奥卡西平单药与添加治疗癫痫方面的系统分析。为此本文就参照Cochrane癫痫组制定的检索策略，以奥卡西平单药治疗癫痫患者的临床试验资料进行收集和评价，其主要目的是评价添加用药和单药治疗癫痫的临床疗效和安全性作一系统评价，次要目的是评价奥卡西平副作用及耐受性，为临床治疗癫痫提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入 （1）研究癫痫患者的随机对照试验，单药组：服用OXC后（8周内）渐停服其他抗癫痫药物。添加治疗组：原有抗癫痫药物不变，添加OXC；（2）治疗时间超过6个月。排除标准：（1）奥卡西平与其他抗癫痫药治疗的前后交叉对照试验；（2）奥卡西平添加治疗与奥卡西平单药治疗合用其他药物比较的试验。

1.1.2 研究对象 经临床诊断及实验室检查确诊的癫痫发作患者，以及种族和性别不限。

1.1.3 干预措施 OXC单药治疗组与OXC添加治疗组比较。

1.2 结局指标 随访期（至少6个月）的癫痫总有效率（控制率＋显效率＋有效率）、控制率、退出治疗率、副作用发生情况及生活质量评价。七个研究疗效评价标准将治疗后癫痫发作维持期与基础期发作频率比较：无发作为控制；发作次数较基础期减少≥75% 为显效；发作次数减少≥50%为有效；发作次数减少＜50%为无效；治疗后发作次数增加25%以上为恶化。

1.3 检索策略

本系统评价检索了中英文公开发表的随机对照试验。通过计算机文献检索PubMed、中国知网，万方数据库，中国学术期刊全文数据库和中国循证医学中心RCT／CCT数据库等资料库并追踪检索相关的综述、论文的参考文献。检索时间截止到2012年4月22日，英文检索词“Oxcarbazepine monotherapy”、“Oxcarbazepine adjunctive therapy”、“epilepsy”。中文检索词为“奥卡西平”、“癫痫”。中文检索词为奥卡西平临床试验。

1.4 文献筛选、质量评价与资料提取

用统一的质量评价表格由三位研究者首先阅读题目与摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，独立对每一篇符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取，并交叉核对，如有分歧，通过讨论或由第四位研究者协助解决。方法学质量评价包括以下4方面：①随机分配方法是否正确；②是否采用分配隐藏，隐藏方案是否充分；③是否采用盲法；④有无退出或失访报道；如有，是否采用意向治疗分析；⑤是否有选择性报告结果；⑥是否考虑其他偏倚情况。所有质量标准均满足者发生偏倚的可能性较低，评为A级；其中任意一条或多条部分满足者相应偏倚发生可能性中等，评为B级；任意一条或多条完全不满足者相应偏倚发生可能性较高，评为C级。数据提取使用白拟资料提取表，内容包括：研究者、例数、平均年龄、性别、平均给药剂量、疗程、结局指标。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0.21.0软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度及其95%可信区间（CI）为疗效分析统计量，连续性变量采用权重的均差（WMD）及其95%CI为疗效分析统计量，检验水平α＝0.05，使用χ2检验进行异质检验（检验水准（α＝0.10）。且用I2判断异质性大小，I2≤25%为低度异质性，25%～50%为中度异质性，≥50%为高度异质性。若研究间无高度异质性，采用固定效应模型进行数据合并分析；如研究问存在高度异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献筛选结果及纳入文献特征

纳入研究一般情况及质量评价共检索出英文文献6篇，中文文献53篇，通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入10篇文献，其中3篇涉及了个涉及CBZ、OXC、加巴喷丁、拉莫三嗪和托吡酯的多中心研究。最后入选7篇中文研究［2－8］。7个RCT共纳入849例癫痫病患者，其中OXC组523例，添加组326例。纳入研究的基本信息和质量评分详见表1，所有治疗时间均超过6个月。

2.2 纳入研究方法学质量评价

本研究纳入的7个RCT，有1个为A级，6个为B级，结果见表2。

表1 纳入研究的基本信息

表2 纳入文献方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 纳入的随机试验不存在临床意义上的异质性，均为临床确诊诊断癫患者，本研究仅需考虑统计学意义上的异质性。

2.3.2 总有效率

7个研究均报道了6个月以后OXC组与添加组的总有效率（控制率＋显效率＋有效率）分别为86.04%（450／523），61.66%（201／326），Meta分析结果详见图1。同质性检验：χ2＝6.81，df＝6，P＝0.34＞0.1，I2＝12＜25%，表明该研究为低度异质性，可以用固定效应模型进行分析（OR＝3.89，95%CI2.82～5.63，P＜0.000 01），显示OXC单药治疗癫发作总有效率比添加组疗效更高。

图1 OXC和OXC添加组控制癫发作的总有效率Meta分析森林图

2.3.3 控制率

7个研究有6个报道了治疗的控制率，OXC组的控制率为54.73%（266／486），OXC添加组的控制率为28.94%（90／311），Meta分析结果详见图2。同质性检验：χ2＝7.94，df＝5，P＝0.16＞0.10，I2＝37＜50%，表明该研究为中度异质性，可以用固定效应模型进行分析（OR＝2.85，95%CI2.10～3.86），P＜0.000 01），显示OXC单药治疗和添加组在癫发作控制率上有明显差异，OXC单药治疗控制率较高。

图2 OXC和OXC添加组控制癫发作的控制率Meta分析森林图

2.3.4 无效率

7个研究有5个报道了治疗的无效率，OXC组的无效率为9.67%（32／331），OXC添加组的无效率为19.60%（39／199），Meta分析结果显示OXC单药治疗和添加组在癫发作的无效率有明显差异，OXC单药治疗组比添加组治疗无效率要低。（OR＝0.50，95%CI0.30～0.83，P＜0.01）（图3）。2.3.5 副作用导致的退出率7个研究只有3个报道了ADR退出率，OXC组ADR退出率为3.50%（5／143），添加组 ADR退出率为15.09%（8／53），Meta分析结果详见图4。同质性检验：χ2＝1.30，df＝2，P＝0.52＞0.10，I2＝0＜25%，表明该研究为低度异质性，可以用固定效应模型进行分析（OR＝0.20，95%CI（0.06～0.64，P＜0.01），显示OXC组ADR退出率较添加组低。

图3 OXC和OXC添加组癫发作无效率的Meta分析森林图

图4 OXC和OXC添加组癫发作退出率的Meta分析森林图

2.3.6 不良发应

7篇文献有5篇报道了不良反应率，全组平均为20.49%。经6个月疗程后均进行统计学分析，指示多出现在用药早期的一过性不良反应，主要表现为困倦、头晕、乏力、恶心、皮疹、发热、烦躁、困倦、皮疹、无低钠血症发生、识别障碍和耳部感染乏力，多数不良反应多在2～3月内自行消失。Meta分析结果显示OXC单药治疗和添加组在癫发作不良发应率上有明显差异，OXC单药治疗组比添加治疗不良反应有显著减少（OR＝0.41，95%CI0.27～0.64，P＜0.0001）（图5）。

2.3.7 发表性偏倚

用统计软件RevMan5.0.0制漏斗图见图6，各试验均位于90%CI线内，表示无明显发表偏倚。

图5 OXC和OXC添加组癫发作ADR的Meta分析森林图

图6 OXC和添加组控制癫发作的漏斗图

3 讨 论

OXC是卡马西平的酮类衍生物，可阻断电压依赖性钠通道，稳定神经细胞膜，它的作用较一线药更广泛，可作为新诊断的部分性癫和复发性癫一线用药 。口服吸收快速、安全，在肿瘤引起的癫放化疗治疗，选用奥卡西平疗效好，不良反应少［10，11］。由于 OXC能够不经过P450酶直接转换成活性代谢产物单羟基衍生物，因此不良反应与拉莫三嗪相似，对肝药酶的诱导作用及自身诱导作用较小，长期应用对认知功能影响低，安全性高［12］。OXC作为一种新型的抗癫药物，国内、外已有多篇报道［13，14］作为单药或替代药用于不同年龄段的癫患者，均有较好的疗效和安全性，但大样本、多中心、高质量的研究并不多。本次Meta分析将几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究及发表的研究结果进行整合后所得到的综合结果，因此更具说服力。将所纳入的7个研究均有明确的诊断标准，各个研究均对于纳入患者的基线资料进行了分析，3个报告退出率，2个报告了失访，Meta研究质量较高，分析结果可信，但所有研究未提及是否存在实施性偏倚。纳入的研究均至少随访了6个月，在副作用的报告方面偏重于神经系统症状。Kothare等［15］以OXC治疗60例儿童及青少年患者有效率85%，完全控制达42%。Rufo-Campos等［16］以单药和添加治疗儿童癫62例，1年以上随访，其有效率达80.6%，完全控制达46.8%。本次 Meta分析结果显示，OXC和OXC添加组在癫发作总有效率上有明显差异 OXC组为86.04%（450／523），添加组为61.66%（201／326），且 OXC的 ADR退出率和不良反应率均低于添加组。研究结论经过漏斗图检测，各试验均位于90%CI线内，表示无明显发表偏倚。

本次研究结果仍然存在一些局限：（1）研究质量问题。本次纳入的7个研究，样本量有的不大，且6篇报道方法学质量偏低为（B级），主要问题为未采用合理的盲法，无法消除选择性偏倚；（2）本研究仅纳入OXC与添加组的对比研究，与其它药物单治疗的对比研究及OXC替代其它药物的对比研究将在进一步的研究中报道。

综上所述，本次分析结果发现奥卡西平单药的疗效较添加组的总有效率和控制率上明显差异，且在治疗过程中因副作用的退出率上奥卡西平单药治疗组有显著性的降低，单药治疗无效率也较低。可见单药与添加治疗均可达到良效，单药治疗较添加治疗更受欢迎。奥卡西平支持大规模双盲临床试验［17］，显示单药治疗对于癫包括部分性发作和全面性强直一阵挛发作的治疗是一种相对理想的药物。在治疗过程中应从小剂量开始，缓慢加药，一旦症状控制，无需过度加量。但纳入试验均为国内的试验结果，非国外人群的研究资料，有待于进一步分析。期望今后能通过对单药治疗作用机制的揭示及更多大样本、多中心、高质量研究对其作进一步评价。总之，奥卡西平治疗癫安全、稳定、可靠，是一种值得推荐的抗癫新药。

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12 Agarwal NB，Agarwal NK，Mediratta PK，et al.Effect of lamotrigine，oxcarbazepine and topiramate on cognitive functions and oxidative stress in PTZ-kindled mice.Seizure，2011，20（3）：257-262.

13 Belousova ED，Mukhin Klu，Ermolenko NA，et al.Efficacy and safety of the monotherapy with trileptal（oxcarbazepine）in children and adolescents.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2010，110（5 Pt 1）：45-50.

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15 KothareSV，Mostofi N，Khurana DS，et al.Oxcarbazepine therapy in very young children：a single-center clinical experience.Pediatr Neurol，2006，35（3）：173-176.

16 Rufo-Campos M，Carreno-Martinez M.An observational study of the patterns of carbamazepine and oxcarbazepine utilisation in adult patients with partial epilepsy in Spain.Rev Neurol，2007，45（5）：257-263.

17 Zhong W，Zhou SD，Chan FJ，et al.The effect comparison of oxcarbazepines and topiramates in children epilepsy.Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use，2011，4（2A）：22-23.?