神经元胆固醇代谢对脑梗死后突触重塑的作用及机制的研究进展

谭来勋 徐金梅（综述） 曾庆杏（审校）

脑梗死的发病率、病死率和致残率均较高；在存活患者中其致残率可高达50%。脑梗死后的康复治疗虽可促使运动功能部分重建、降低致残率，但目前的脑梗死康复治疗周期长、过程复杂，治疗效果也并不尽如人意；在对脑梗死后运动功能重建的基础研究方面尚存在许多薄弱环节。突触是神经元间信息传递和加工的重要结构，神经系统的正常运转依赖于以突触为基础的快速信息交流；而突触结构与功能的发育、成熟和维持都必需有胆固醇的参与［1－5］。现将神经元胆固醇代谢对脑梗死后突触数目、结构、功能恢复（即突触重塑）的作用及其作用机制的研究进展综述如下。

1 脑梗死后缺血脑区的胆固醇代谢与突触重塑

1.1 缺血脑区胆固醇水平与脑梗死后突触重塑密切相关

胆固醇对脑的发育和功能成熟、脑损伤后的脑组织结构和功能的修复过程都是必不可少的关键性物质［6］。Mauch等人于2001年报道，增加神经元培养液中的胆固醇浓度可使突触数目和成熟度显著增加，突触囊泡形成和神经递质释放效能也大大增强，反之亦然［1］。近年来，有学者用3－羟基－3－甲基 戊 二 酰 辅 酶A 还 原 酶（3－hydroxy－3－methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCoAr）抑制剂［如美伐他丁（mevastatin）］抑制体外培养的大鼠海马神经元的胆固醇合成后，神经元合成和释放的神经递质大为减少；也有文献表明，用Methyl－beta－cyclodextrin去除培养的神经元的胆固醇或抑制神经元胆固醇合成的方法也可得到类似的结果［2，3］。这种突触发育、成熟及突触结构和功能的维持对胆固醇的依赖现象也见于在体的大鼠海马神经元［4，5］。谭来勋等的研究表明，对脑梗死大鼠进行运动训练，可促使缺血脑区的胶质细胞（星形胶质细胞为主）活跃增生、分泌胆固醇增多，从而促进突触重塑和运动功能重建［7，8］。然而，因存在血脑屏障等结构，血浆胆固醇含量变化难以直接影响脑神经元的突触重塑［9，10］；高胆固醇血症虽可导致心、脑、肾等重要器官的血管损害，但它主要与肠道吸收和肝脏合成胆固醇过多或细胞膜低密度脂蛋白受体不足等相关［11］，不易受脑组织胆固醇代谢的影响。此外，虽然他汀类药物可通过降低血浆胆固醇含量、抗炎、抗氧化等作用而保护脑组织，但其临床应用对脑胆固醇代谢的影响较小［12，13］。可见，若脑梗死后缺血脑组织的胆固醇合成代谢不活跃将导致局部胆固醇含量不足，进而必然对突触结构和功能重塑不利［7，8］。

1.2 提高缺血脑区神经元的HMGCoAr活性可促进突触重塑

胆固醇合成代谢过程中涉及许多酶，它们都可能成为调节脑内胆固醇水平的靶点；有关这方面研究的突破将有助于阐明脑梗死后的康复机制，促使新的治疗手段的诞生［6］。几乎全身组织细胞均可以乙酰辅酶A（CoA）为原料，在细胞液和内质网中合成胆固醇（约70%合成于肝脏）：先在细胞液中由乙酰CoA 合成羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA），再在内质网HMGCoA 还原酶（限速酶）催化下，由NADPH2＋供氢还原成甲羟戊酸（MVA）；然后在一系列酶催化下，消耗ATP生成30C 的鳖烯，再经多步反应脱去3 个甲基生成27C的胆固醇。

脑组织中神经元代谢所需要的胆固醇难以从血浆低密度脂蛋白摄取，而主要由神经胶质细胞原位合成；神经元一般仅能合成少量胆固醇，但为形成和维持象突触这样复杂的结构，神经元却需要较大量的胆固醇［14，15］。脑梗死后缺血脑组织中神经胶质细胞活化、增生固然可能增加局部胆固醇的含量［5，7］，但若神经胶质细胞增生过度、活性过强，则反而可妨碍缺血脑组织的结构和功能恢复［16］。因此，若能通过增强神经元自身的胆固醇合成功能来满足脑梗死后突触重塑过程中神经元对胆固醇的需求，将有可能解决此问题。

HMGCoAr是胆固醇合成的限速酶，其表达是细胞合成胆固醇的标志，临床常用的他汀类降胆固醇药物即通过抑制HMGCoAr活性以阻碍胆固醇合成［17］。通过调控神经元的HMGCoAr表达以研究脑梗死后的突触重塑是该领域发展的需要，但目前尚罕见这方面的文献资料。谭来勋等的实验表明：运动训练可促进大鼠缺血脑区胆固醇含量增高，从而有利于突触重塑；而脑内应用他汀类药物抑制缺血脑区胆固醇合成、降低胆固醇含量，则可阻碍突触重塑［7，8］。据此可以推断，进行运动训练等措施是提高缺血脑区神经元的HMG－CoAr活性，从而促进脑梗死后突触重塑是脑梗死治疗研究的一个有前途的方向。

2 脑梗死区域胆固醇合成代谢影响脑梗死后突触重塑的机制

2.1 神经元胆固醇代谢可能经NF－κB 通路而影响脑梗死后突触重塑

有关胆固醇与神经元核因子－κB（nuclear factor－κappa B，NF－κB）活性及其与突触重塑的关系，目前罕见报道。唐俊利等报道，胆固醇可使肝细胞NF－κB活化［18］；谭来勋等的初步实验则发现，胆固醇可激活体外培养的神经元的NF－κB通路，促使其突触素表达显著增加（待发表）。NF－κB为广泛存在的一类反式作用因子，并由p65（RelA）、p50（NF－κB－l）、c－Rel等蛋白组成转录因子家族；NF－κB 最常见的存在形式是由一条p65亚基和一条p50亚基构成异源二聚体。它通常以无活性的NF－κB／IκBγ复合体的形式存在于细胞浆；活化NF－κB进入细胞核后，可与许多基因的上游启动子元件或增强子内部的κB 元件结合而调节相关基因的表达［19］。在神经细胞核内，游离巯基的修饰或还原均可影响活化NFκB与DNA 结 合，如N－乙 基 马 来 酰 亚 胺（N－ethyl－maleide，NEM）、二酰胺（diamide）等游离巯基修饰剂可抑制NF－κB与DNA 结合，而二硫苏糖醇（dithiothreitol，DTT）等还原剂则促使NF－κB与DNA 结合［19］。

脑梗死后NF－κB的作用具有两重性：一方面，它可启动缺血脑组织的炎症和细胞凋亡过程；另一方面，它可促使神经元对抗凋亡和变性，是神经功能恢复过程中的重要因子。NF－κB对神经元的作用，取决于它被激活的亚型、被激活的时机及其被激活时所处的部位等［20］。神经元中NF－κB 活化、核转位、与特定DNA 结合并调控相关基因表达后，可促进突触数量增加、功能活性增强［21］。

2.2 类固醇激素也参与介导神经元胆固醇代谢促进突触重塑的作用

类固醇激素包括皮质类固醇和性激素，除主要由肾上腺皮质和性腺分泌外，它们也可由脑星形胶质细胞、少突胶质细胞、雪旺氏细胞和部分神经元合成。神经胶质细胞线粒体外膜上存在一种地西泮结合抑制因子，它能促进胆固醇转运至胶质细胞线粒体内。线粒体内膜的细胞色素P450侧链裂解酶引起的“从胆固醇向孕烯醇酮（pregnenolon，PREG）的转换”是孕酮、别孕烯醇酮、脱氢表雄酮等类固醇激素合成的必经之路，5α－还原酶主要见于神经元，这进一步为神经胶质细胞和神经元参与神经甾体的合成与代谢提供了证据。5－a还原酶和细胞色素P450侧链裂解酶为合成孕烯醇酮（类固醇激素的前体）的关键酶，5－a还原酶活性被抑酶类固醇（finasteride）或细胞色素P450 侧链裂解酶被氨鲁米特（aminogluthetimide）］等受抑制则可阻碍类固醇激素合成。

胆固醇和类固醇激素都是脂溶性物质，可透过细胞膜；类固醇激素可与胞内（核）受体结合成激素受体复合物，作用于特定DNA 上的类固醇激素反应元件，调控相关基因表达而实现类固醇激素的生理功能。类固醇激素，特别是雌激素可促进突触重塑［22］，胆固醇是合成类固醇激素的唯一前体物质，小脑颗粒细胞和海马神经元均可合成雌激素［22，23］。然而，文献报道大鼠大脑皮质星形胶质细胞培养上清液中雌激素含量较高，而在神经元培养液则始终阴性；阻断神经元雌激素受体可大大减弱突触可塑形成的作用；在突触形成过程中，神经元需要远多于合成类固醇激素所需的胆固醇［1，24］。可见，胆固醇可以通过被合成为类固醇激素等途径可促进突触形成。

3 结束语和展望

大鼠脑梗死后促进缺血脑区神经元HMGCoAr的表达以增强胆固醇的合成代谢，有利于突触重塑；通过神经元NF－κB信号转导通路或被合成为类固醇激素等途径可能在胆固醇促进突触重塑过程中发挥重要作用。通过对神经元胆固醇代谢对脑梗死后突触数目、结构、功能恢复（即突触重塑）的作用及其作用机制的深入研究，有望在脑梗死后通过某种有效途径来调控脑中胆固醇含量，促使神经元形成足够多的有功能的突触，以得到良好的预后［6］，从而为脑梗死的康复治疗指明一个前景广阔的研究方向。

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