男性精神分裂症患者雌激素水平及药物影响研究☆

于鲁璐 王学义 金圭星 谭莉 安翠霞

精神分裂症患者可能存在雌激素水平下降，而且与患者的认知损伤[1]、阴性症状[2]和情感行为症状[3]等相关。早期观点认为，雌激素水平低与抗精神病药所导致的高泌乳素血症有关，但近年来的研究发现，低雌激素不仅存在于有高泌乳素血症的患者，在泌乳素水平不高的患者中亦可出现[4]。有研究提示，雌激素是精神分裂症发病的保护因素，水平下降可能是精神分裂症的发病机制之一[5]。目前国内尚未见到关于男性精神分裂症患者雌激素、泌乳素水平与疾病严重程度之间关系的报道。本研究采用利培酮、奥氮平进行治疗，在观察这2种药物对雌激素影响的同时，探讨治疗前后雌激素水平与精神症状之间的关系。另外，为了排除女性雌激素水平随月经周期变化这一混杂因素，本研究将研究对象限定为男性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 为来自2009年6月至2011年6月河北医科大学第一医院精神科住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版(CCMD-3)的精神分裂症诊断标准，入组前至少3个月内未服用过任何抗精神病药物；②均为男性患者，年龄18～45岁；③(阳性和阴 性 症 状 量 表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)总分≥60分。排除标准：①严重心、肝、肾及内分泌疾病。②酒精或其他精神活性物质依赖史。共入组55例，按入院号尾数单双分为利培酮、奥氮平组。利培酮组25例，年龄18～45岁，平均(33.5±8.6)岁，发病年龄 18～44岁，平均(32.4±7.2)岁，总病程1～240个月，中位数为6.0个月，PANSS总分(80.9±3.9)分。奥氮平组30例，年龄 18～45岁，平均(31.3±9.0)岁，发病年龄 16～43岁，平均(30.1±9.4)岁，总病程 1～120个月，中位数为5.0个月，PANSS总分(78.8±6.9)分。正常对照组12例，男性，均为河北医科大学第一医院职工，年龄 21～45岁，平均(33.1± 9.2)岁，无精神病家族史，无心肝肾及内分泌疾病，无酒药依赖史。在研究过程中因治疗无效需合并其他药物退出研究者共4人，其中利培酮组3人，奥氮平组1人。

利培酮、 奥氮平组年龄(t＝-0.871，P＝0.388)、发病年龄(t＝ -0.725，P ＝ 0.472)和病程(Z＝-0.811，P＝0.417)差异均无统计学意义。本研究获得河北医科大学第一医院伦理委员会批准。所有研究组本人或其家属对本研究知情同意并签署知情同意书，对照组本人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 给药方法 治疗药物均从小剂量开始，利培酮1周内达6 mg／d，奥氮平1周内达20 mg／d，维持此剂量。如治疗过程中出现药物不能耐受或疗效不佳，根据情况调整药物剂量，在治疗期间，除必要时给予苯二氮类和抗胆碱能药，禁用其它抗精神病药物。

1.2.2 血样采集及检测 入组患者于入院次日晨6：30空腹采集静脉血3 mL，治疗12周末同样时点采血，离心半径103 mm，离心速度3400转／分，离心时间6 min，取上清液于-20℃条件下储存待测。雌激素水平检测采用化学发光法，试剂盒为美国Abbott公司制造，技术参数：批内CV 2.76%，批间CV4.13%。

1.2.3 量表测定 由2名精神科副主任医师，使用PANSS分别在治疗前及治疗第12周末对精神症状进行评估。评定一致性良好(Kappa＞0.80)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0对数据进行统计分析。正态分布数据以(均数 ±标准差)表示，非正态分布数据以中位数表示，采用两独立样本的秩和检验。治疗前后雌激素水平比较采用重复测量双因素方差分析，两两比较Post-hoc分析采用LSD检验。利培酮与奥氮平组治疗前后PANSS总分减分采用成组t检验，自身比较采用配对t检验。PANSS量表各因子分与雌激素水平关系采用直线相关分析。检验水准为α＝0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 利培酮组、奥氮平组、正常对照组雌激素与泌乳素水平的比较 采用重复测量双因素方差分析，以处理因素(利培酮、奥氮平、对照)为组间因素，以时间(治疗前、治疗12周末)为组内因素，结果显示存在显著的处理-时间交互作用(F＝3.998，P＝0.023)。两两比较的Post-hoc分析显示，治疗前利培酮组与奥氮平组雌激素水平均明显低于正常对照组，差异有统计学意义(分别为t＝1.134，P＜0.001 和 t＝ 2.903，P ＝ 0.006)，利培酮组和奥氮平组雌激素水平的差异无统计学意义(t＝1.564，P＝0.123)。利培酮组与奥氮平组泌乳素水平与正常对照组的差异无统计学意义(分别为t＝0.685，P＝0.485 和 t＝ 0.676，P ＝ 0.432)。 治疗 12 周末，利培酮组与奥氮平组雌激素水平均较治疗前提高，差异有统计学意义(分别为 t＝ －3.041，P ＝ 0.006 和 t＝ －3.177，P ＝ 0.004)，与正常对照组相比，差异无统计学意义(分别为 t＝ 1.931，P ＝ 0.175 和 t＝1.538，P ＝ 0.073)。 利培酮组泌乳素水平较治疗前升高，差异有统计学意义(t＝ 3.121，P ＝ 0.006)，利培酮组泌乳素水平无显著变化(t＝0.689，P＝0.413)。 见表1。

2.2 利培酮组、奥氮平组患者治疗前、治疗第12周末雌激素水平与PANSS量表评分的相关性分析 治疗前，利培酮组与奥氮平组患者的阴性症状分 [分别为(r＝ －0.763，P ＜ 0.001) 和(r＝ －0.668，P ＜ 0.001)]和 PANSS 总分 [分别为(r＝ －0.474，P ＝ 0.009)和(r ＝ －0.452，P ＝ 0.035)]均与雌激素水平呈负相关，一般精神病理分[分别为(r ＝ 0.250，P ＝ 0.192)和(r ＝ 0.350，P ＝ 0.110)]、阳性症状分[分别为(r＝ －0.191，P ＝ 0.321)和(r＝－0.062，P ＝ 0.785)]与雌激素水平无明显相关；治疗第12周末，两组患者阴性症状分(分别为r＝－0.552，P ＝ 0.008 和 r＝ －0.467，P ＝ 0.011) 仍与雌激素水平呈负相关，PANSS总分 [分别为(r＝－0.134，P ＝ 0.489)和(r ＝ 0.132，P ＝ 0.557)]、阳 性症状分 [分别为(r＝ 0.211，P ＝ 0.272) 和(r＝0.266，P ＝ 0.231)]和一般精神病理分[分别为(r＝0.334，P ＝ 0.077)和(r ＝ 0.398，P ＝ 0.067)]与雌激素水平无明显相关。

2.3 利培酮和奥氮平对PANSS评分的影响 经12周治疗，利培酮组与奥氮平组PANSS总分和各分量表分均显著下降(P均＜0.001)。两组PANSS减分差异无统计学意义。见表2。

3 讨论

精神分裂症患者在发病年龄、治疗反应及病程等多方面存在性别差异[6]，因而，有学者推测，雌激素与精神分裂症可能有关。近年来，越来越多的证据表明，精神分裂症患者存在低雌激素水平[7－8]。为了避免女性患者雌激素因月经周期而变化这一混杂因素，本研究将男性精神分裂症患者作为研究对象，结果提示患者治疗前的雌激素水平低于正常对照组，进一步证实了精神分裂症患者雌激素水平存在异常。

最初一些研究者认为，精神分裂症低雌激素水平可能与抗精神病药物引起的高催乳素血症有关，但更多研究表明并非如此[5]。 Kaneda 等[9]观察了30例男性慢性精神分裂症患者换用第二代抗精神病药治疗，发现尽管催乳素水平明显下降，但性激素却无明显变化。van Bruggen等[10]也发现利培酮和奥氮平治疗6周的精神分裂症患者雌激素水平低下与催乳素水平并无关系。与上述研究类似[11]，在本研究中，治疗前患者的泌乳素水平与正常对照组无显著差异，治疗12周末，利培酮组和奥氮平组疗后雌激素均较疗前明显升高，而泌乳素仅利培酮组疗后显著升高。由此推测，精神分裂症患者的低雌激素水平与高泌乳素关系不大，可能是疾病本身的特征性表现。

表1 利培酮组、奥氮平组在治疗前和治疗第12周末雌激素与泌乳素水平的比较

表2 利培酮组、奥氮平组在治疗前、治疗第12周末PANSS总分和分量表分的比较(分)

在本研究中，治疗12周末患者的雌激素水平较前明显上升，与正常对照组的差异无统计学意义。这种雌激素水平的恢复可能与药物治疗有关。利培酮或奥氮平与多巴胺及5-羟色胺能受体具有很高的亲和力，而多巴胺能和5-羟色胺能神经元均参与了垂体-性腺轴的调节[12]，因此，二者可能通过调节垂体-性腺轴来影响性激素水平。另一方面，大脑很多区域如新皮质、海马、下丘脑及边缘系统中都存在雌激素受体，提示雌激素本身可能就参与脑功能的调节[13]，所以雌激素水平的升高也许与疾病的恢复有关。

本研究的相关性分析显示，治疗前及治疗12周末雌激素水平与PANSS量表阴性症状分及总分呈负相关，即雌激素水平越低，患者PANSS量表阴性症状分和总分越高，这与Kaneda等[9]的研究一致，提示雌二醇水平较低的精神分裂症患者阴性症状明显，即精神分裂症患者阴性症状的严重程度与雌激素水平有关。本研究未发现PANSS阳性症状分及一般精神病理分与雌激素水平存在相关性，既往研究结论不甚一致。Bergeman等[14]在1项多中心、双盲、安慰剂对照研究中，观察46例低雌激素水平的女性精神分裂症患者，接受雌-孕激素和抗精神病药治疗联合治疗。安慰剂治疗阶段与激素治疗阶段相比，在精神病理学方面的差异无统计学意义。Kulkarni J等则认为，接受雌二醇辅助治疗的女性精神分裂症患者的阳性症状和精神病理症状显著少于单纯抗精神病药物治疗者[15]，研究者随后又采用雌激素辅助治疗53例男性精神分裂症患者2周，发现雌激素水平显著升高者精神病理症状改善迅速[16]。虽然雌激素改善精神症状的具体机制尚不明确，但已有研究发现，雌二醇与多巴胺能、5-羟色胺能及谷氨酸能系统都存在交互作用，提示雌激素可能具有与非典型抗精神病药物相似的特性[17-18]。本研究周期相对尚短，究竟雌激素水平下降是精神分裂症的发病因素还是发病后激素变化的结果尚不明确，但值得肯定的是，精神分裂症患者存在某些下丘脑-垂体-性腺轴的功能紊乱，对其发生机制应进一步研究。

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