卵巢过度刺激综合征并发颈内动脉血栓形成(附1例报告与文献复习)

杨淑婷 庄伟端 肖颖秀 刘潇强

卵巢过度刺激综合征(qvarian hyperstimulation syndrome，OHSS)为辅助生育技术治疗的主要并发症之一[1]，是外源性促性腺激素控制性超排卵及诱导排卵过程中产生的医源性疾病，其基本的病理机制是全身毛细血管通透性增加导致血管内体液大量外渗至“第三间隙”，间接引起低血压、低血容量和血液浓缩，甚至导致血栓事件，严重的可危及生命。

1 资料

患者女，28岁，右利手，因“突发言语不能伴右侧肢体乏力12 h”于2012年1月31日急诊入院。既往体健，否认卒中危险因素和多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)病史，因月经不调、月经稀发伴一侧输卵管粘连导致继发不孕接受体外受精胚胎移植术，多次予以重组人绒促性素、尿促性素等促排卵治疗(具体用法用量不详)，2012年1月28日行胚胎移植术。入院查体：84／45 mmHg，43 kg，四肢多毛，右肺呼吸音减弱，腹水征(+)，神志清，构音困难，左侧 Horner征(+)，右侧中枢性面瘫、舌下神经瘫，右侧偏瘫(肌力0级)及右侧偏身痛温觉减退，NIHSS：13分。辅助检①：2012年1月31日急诊行头颅CT提示左侧基底节区早期脑梗死(左侧岛叶征)(图A)。2012年2月1日头颅MRI+MRA示左侧颈内动脉虹吸段及左侧大脑中动脉闭塞，左侧基底节梗死(图B、C)。腹部B超示：腹腔中-大量腹水(液暗区最大前后径66 mm)；子宫双附件B超示双侧卵巢体积≥10 mL，内见6～8个囊性暗区，最大约39×39 mm。胸片示右侧胸腔积液。血液化验结果：血红蛋白149 g／L(110～160 g／L)、红细胞压积 0.425(0.360～0.490)，白细胞 20.67×109／L(4.0～10.0×109／L)；纤维蛋白原 3.17 g／L(2～4 g／L)；总白蛋白 45.10 g／L(60.0～83.0 g／L)，白 蛋 白 29.30 g／L(35.0～55.0 g／L)；血沉、C 反应蛋白、免疫生化、血清蛋白电泳、抗核抗体谱、抗卵磷脂抗体、同型半胱氨酸未见异常。诊断：①脑梗死，定位：左侧颈内动脉，定性：缺血性脑血管病；TOAST分型：大动脉粥样硬化性型，机制：低灌注可能性大；②卵巢过度刺激综合征(OHSS)；③多囊卵巢综合症(PCOS)；④受体外受精胚胎移植术后。治疗：抗凝(低分子肝素钠12500 IU／d)，7 d后改用抗血小板聚集(氯吡格雷75 mg／d)，调脂，脱水减轻脑水肿，清除氧自由基，改善脑循环，扩容、补充白蛋白等对症支持治疗 ，2012年2月2日予“米非司酮”干扰胚胎着床，防止怀孕。辅助检查②：入院第4 d复查腹部B超腹水基本吸收，第7天复查的血常规，血红蛋白 93 g／L、红细胞压积 0.262，白细胞 8.13 × 109／L，第10 d复查胸部CT示右侧胸水吸收。2012月2月27日复查头颈CTA显示颈内动脉终末端未再通(图D、E)，且病灶周围可见点条状渗血，但梗死病灶部分吸收(图F)。预后：患者于2012年3月4日出院病情明显好转，能讲简单对答，右上肢肌力2级，右下肢肌力4级，NIHSS：5分。

图1 影像学表现：图A发病12 h头颅CT左侧岛叶征(基底节区早期脑梗死)；图B第2 d头颅MRI(FLAIR)，基底节区梗塞；图C第2 d头颅MRA颈内动脉末端闭塞；图D、E第28 d头颅CTA颈内动脉末端未再通，图F第28 d头颅CT示梗塞灶周边渗血。

2 讨论

卵巢过度刺激综合征(OHSS)是促排卵治疗诱导的严重医源性并发症，通常是轻到中度的OHSS，重型的OHSS见于大量体液丢失至第三间隙液体积聚，引起大量腹水、胸水、心包积液、肾衰等，甚至发展为静脉血栓、缺血性脑卒中事件等危及生命。重度OHSS的发生率约为0.5%～5%[2]，其并发血栓事件发生非常罕见，发病的高危人群一般是瘦小的低体重指数的年轻女性(年龄小于35岁)，卵巢对促排卵药物高度敏感、PCOS或OHSS史等。最近发现，高胰岛素血症PCOS者，OHSS的危险性极大[3]。也有报道仅发生卵巢刺激而非OHSS出现脑血栓[4]。国内报告了1例OHSS引起大脑中动脉及上矢状窦脑血栓形成的病例，动脉血栓相对静脉报道较少，脑血栓可单发，亦可多发[5]，国外也有报告OHSS出现颅外循环系统如肱动脉、股动脉、肠系膜、锁骨下动脉以及主动脉血栓形成[6-8]，亦有报告在OHSS基础上出现心源性脑栓塞发生的病例[9]。

OHSS导致血栓栓塞的机制仍未完全明了，可能和以下几点密切相关。第一，血管通透性增加。血管通透性增加导致血管内体液大量流失至细胞外液，血容量减少、血液浓缩，血液粘稠度增加，继发性的高凝状态所致[10-11]。引起血管通透性增加的原因可能有以下几点：①研究表明在正常人脑血管中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)VEGF 呈休眠状态[12]，OHSS 诱发卵巢的卵泡膜细胞和颗粒细胞表达VEGF，VEGF是一种高度特异的促血管内皮细胞生长的因子，具有促进内皮细胞增殖、加速新生血管形成、提高血管通透性等生物学特性[13]，在血管生成、血管通透性改变的生理病理过程中起中心调控作用，是导致OHSS血管通透性增加的主要因素。②卵巢可以通过自分泌和旁分泌机制释放大量炎性细胞因子，如 IL6、IL8、TNFα、5-HT 等，它们可介导炎症和免疫反应，促进和抑制多种细胞增生，产生血管及细胞毒性作用，调节血管通透性。③卵巢肾素原-肾素-血管紧张素系统激活[14]，促进分泌醛固酮，导致水钠潴留。④促性腺激素使卵巢合成过多的雌激素、前列腺素，亦可导致扩张血管、钠与水的潴留。第二，凝血功能亢进可能是另一个OHSS并发血栓栓塞的原因[15]，可能与抗凝血酶Ⅲ和激肽释放酶的减低[16]，导致纤维蛋白原及凝血时间显著增加；OHSS分泌过多的大分子黏附糖蛋白(VonWillebrand Factor，vWF)促进血小板血栓形成；此外高雌激素血症也可影响凝血和纤溶因子诱导高凝状态，从而由多个层面诱发血栓事件发生，越来越多的证据表明，止凝血和激肽系统的激活是OHSS发生血栓栓塞的发病机制，激活的触点仍不知道。第三，还有研究表明与患者本身的遗传因素所致，包括蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、Ⅴ因子突变和蛋白C等缺陷的遗传性易栓倾向[17]。

本病例患者是瘦小的低体重指数的年轻女性，虽然否认有PCOS史，但是结合临床症状、体征及妇科专家会诊意见，考虑患者有PCOS，在促排卵治疗的诱导因素，出现了OHSS，表现为电解质紊乱、胸水、腹水、卵巢刺激及低血压、低血容量，对比血常规结果考虑存在高凝状态，最后导致脑梗死，可能机制是低灌注、高凝状态所导致的急性脑血栓形成。患者发病时间超过溶栓时间窗，急诊头颅CT提示早期脑梗塞，故未予以溶栓治疗。有报道提出OHSS并发脑梗塞在时间窗内予以重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plas minogen activato，rt-PA)行动脉溶栓治疗，效果理想[18]。本病例患者闭塞血管虽未再通，临床治疗后预后较好，考虑与发病年龄轻，颅内侧枝循环丰富，代偿能力良好密切有关。

OHSS并发脑血栓发生率虽然很低，但一旦发生对患者身心危害严重。故需要严格筛查选择合适的体外受孕对象，对于有PCOS的患者应慎防OHSS的发生，而对于有严重自身免疫性疾病、高凝状态及血栓栓塞性疾病史等不宜接受体外受孕。血清雌二醇和卵巢形态学变化预测卵巢的刺激程度，可作出预测指标，评估辅助生殖风险。

[1]Golan A，Weissman A.Symposium：update on prediction and management of OHSS.A modern classification of OHSS [J].Reprod Biomed Online，2009，19(1)：28-32.

[2]Delvigne A，Rozenberg S.Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)： a review[J].Hum Reprod Update，2002，8(6)：559-577.

[3]Fulghesu AM，Villa P，Pavon V，et al.The impact of insulin secretion on the ovarian response to exogenous gonadotropins in polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，1997，82：644-648.

[4]Demirol A，Guven S，Gurgan T.Aphasia： an early uncommon complication of ovarian stimulationwithout ovarian hyperstimulation syndrome[J].Reprod Biomed Online，2007，14(1)：29-31.

[5]Song TJ，Lee SY，Oh SH，et al.Multiple cerebral infarctions associated with polycystic ovaries andovarian hyperstimulationsyndrome[J].Eur Neurol，2008，59(1-2)：76-78.

[6]El Sadek MM，Amer MK Fahmy M.Acute cerebrovascular accidents with severe ovarian hyperstimulation syndrome[J].Hum Reprod，1998，13：1793-1795.

[7]Alboulghar MA，Mansour RT，Serour GI，et al.Moderate ovarian hyperstimulation syndrome complicated by deep cerebrovascular thrombosis[J].Hum Reprod，1998，13：2088-2091.

[8]Stewart JA，Hamilton PJ，Murdoch AP.Thromboembolic disease associated with ovarian stimulation and assisted conception techniques[J].Hum Reprod，1997，12：2167-2173.

[9]Worrell GA，Wijdicks EF，Eggers SD，et al.Ovarian hyperstimulation syndrome with ischemic stroke due to anintracardiac thrombus[J].Neurology，2001，57(7)：1342-1324.

[10]Garcia-Velasco JA，Pellicer A. New concepts in the understanding of the ovarian hyperstimulation syndrome [J]. Curr Opin Obstet Gynecol，2003，15：251-256.

[11]Abramov Y，Barac V，Nisman B，et al.Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome[J].Fertil Steril，1997，67：261-265.

[12]韩磊，王志刚，曲春城，等.破裂颅内动脉瘤瘤壁核因子kB与血管内皮生长因子的表达[J].中国神经精神疾病杂志，2008，34(2)：91-94.

[13]徐睿，朱继，万伟峰，等.VEGF单核苷酸多态性与自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛发生的相关性研究[J].中国神经精神疾病杂志，2011，37(1)：37-41.

[14]Brinsden PR，Wada I，Tan SL，et al.Diagnosis，prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome[J].BrJ Obstet Gynaecol，1995，102：767-772.

[15]Kodama H，Fukuda J，Karube H，et al.Status of the coagulation and fibrinolytic systems in ovarian hyperstimulation syndrome[J].Fertil Steril，1996，66：417-424.

[16]Kodama H，Takeda S，Fukuda J，et al.Activation of plasma kinin system correlates with severe coagulation disorders in patients with ovarian hyperstimulation syndrome [J].Hum Reprod，1997，12：891-895.

[17]Jing Z，Yanping L.Middle cerebral artery thrombosis after IVF and ovarianhyperstimulation： a case report[J].Fertil Steril，2011，95(7)：2435.e13-e15.

[18]Elford K，Leader A，Wee R，et al.Stroke in ovarian hyperstimulation syndrome in early pregnancy treated with intra-arterial rt-PA[J].Neurology，2002，59：1270-1272.