对氨基苯甲磺酰吡咯烷的合成研究

聂光辉，孙 强，温秋玲，方旭兵，高 莹，戴 康

(中南民族大学药学院，湖北 武汉 430074)

1 引言

偏头痛是一种常见的慢性多发病，根据流行病学的调查，全世界每年大约有15% ～18%的女性和6%～9%的男性出现偏头痛［1］。舒马曲坦是首先用于治疗偏头痛的曲坦类药物［2］，阿莫曲坦与舒马曲坦结构类似，是经结构修饰开发的新型第二代选择性5－HT1B/1D受体激动剂，不仅克服了舒马曲坦的许多不良反应，而且对人脑动脉的作用比舒马曲坦强25倍，是对成人中重度急性发作偏头痛的最新型、有效治疗的药物［3］，同时它也是目前美国FDA批准的唯一可以应用于青少年的偏头痛的药物，具有很好的应用前景。

对氨基苯甲磺酰吡咯烷是选择性5－HT1B/1D受体激动剂阿莫曲坦的关键中间体，但是其合成工艺［4，5］比较繁琐，而且操作复杂，安全性不高。本文以氯苄为原料，经硝化、磺化、氯化、氨解、硝基还原等五步反应得到目标产物，并对其工艺路线进行了一定的优化和探索，合成路线如下:

2 材料和方法

2.1 仪器

旋转蒸发器(RE－52，上海亚荣生化仪器厂)，熔点测定仪(天津创兴电子设备制造有限公司)，DF－101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市英谷华予电器厂制造)，循环水式多用真空泵(SHZ－III，上海亚荣生化仪器厂)，真空干燥箱(上海索谱仪器有限公司)，BRUKER 400MHz核磁共振仪(瑞士BRUKER公司)。

2.2 试剂

对硝基氯苄(AR，阿拉丁试剂上海有限公司)，浓硝酸(AR，信阳市化学试剂厂)，浓硫酸(AR，信阳市化学试剂厂)，甲苯(AR，天津市天力化学试剂有限公司)，五氯化磷(AR，徐州市建平化工有限公司)，吡啶烷(AR，上海科达化工有限公司)，浓盐酸(AR，开封东大化工有限公司试剂厂)、铁粉(AR，天津市科密欧化学试剂有限公司)，甲醇(AR)、无水乙醇(AR)、亚硫酸钠(AR)、二氯甲烷(AR)、氢氧化钠(AR)均购自国药集团。

2.3 对硝基氯苄的制备

在配有机械搅拌的250mL三口烧瓶中，加入30mL氯苄，用冰盐浴冷保持温度0℃左右，缓慢的向氯苄中滴加已经配置好的混酸(浓硫酸与浓硝酸的体积比为 1∶1)36mL，体系温度控制在 －10～0℃，在40min内加完。滴加完成后，撤去冰盐浴，缓慢加热使体系温度升至室温，反应2h。反应停止后，向里面加入碎冰，待碎冰完全溶解后，抽滤、干燥，称量得产物16.7g，产率为 37.2%。熔点:70 ～73℃，H －NMR(CDCl3，400MHz):δ =4.65(s ，2H)，7.58(d，2H)，8.22(d，2H)［1］。

2.4 对硝基苯甲磺酸钠的制备

向配有球型冷凝管的250mL三口烧瓶中加入33mL蒸馏水、8.0gNa2SO3固体，强烈搅拌使固体完全溶解，加入20mL甲醇，然后迅速加入10g对硝基氯苄，升温至 60℃，反应 1.8h，冷却到室温后，静置结晶，然后过滤得白色结晶12.4g，产率88.7%。

2.5 对硝基苯甲磺酰氯的制备

向配有球型冷凝管及干燥管的500mL三口烧瓶中加入100mL甲苯，在强烈搅拌下加入17g对硝基苯甲磺酸钠，约5min后加入17gPCl5，然后缓慢升温至110℃，回流反应2h。反应完成后，冷却至室温，然后抽滤、浓缩得棕黄色油状物，冷却后析出棕黄色固体12.5g，产率为 74.9%。熔点:91 ～93℃，H －NMR(CDCl3，400MHz):δ =4.97(s，2H)，7.71(d，2H)，8.33(d，2H)。

2.6 对硝基苯甲磺酰吡咯烷的制备

向250mL三口瓶中加入50mL二氯甲烷，在搅拌下，加入6g对硝基苯甲磺酰氯。待其溶解后，用恒压滴液漏斗缓慢加入4.5g吡啶烷，室温反应10h，得红色清液，然后用大量水洗至中性，萃取、浓缩、干燥有机相后得白色固体5.5g，产率为80.3%。熔点:169～171℃，H － NMR(CDCl3，400MHz)，δ =1.86(m，4H)，3.22(t，4H)，4.32(s，2H)，7.59(d，2H)，8.24(d，2H)。

2.7 对氨基苯甲磺酰吡咯烷的制备

向配有回流冷凝管和机械搅拌的的250mL三口瓶中，依次加入4.74g铁粉和4.50g对硝基苯甲磺酰吡咯烷，然后加入由45mL水和45mL乙醇配制的混合液，加热搅拌至沸腾，用恒压滴液漏斗缓慢加入0.25mL浓盐酸和5mL乙醇配制的混合液，30min内加完，滴加完毕后，回流反应2h。将反应产物趁热抽滤，滤液用15%的NaOH溶液调pH=7，，减压蒸馏去除溶剂，得淡黄色固体，干燥、称重得3.41g固体，产率为85.3%。熔点:173～175℃，H －NMR(CDCl3，400MHz)，δ =1.78(m，4H)，3.14(t，4H)，3.74(br，2H)，4.14(s，2H)，6.65(d，2H)，7.15(d，2H)。

3 结果与讨论

3.1 反应I的探索

表1 硝化剂对反应I的影响

由表1可知，采用1∶1的浓硫酸和浓硝酸混合酸代替发烟混酸作为硝化剂，反应在－10～0℃反应，产率相对于文献［6］中报道的硝化方法产率稍微有所偏低，但是操作安全，且重现性较好。

3.2 反应Ⅱ的探索

表2 溶剂配比对反应Ⅱ的影响

由表2可知，反应在 V(甲醇)∶V(水)=3∶2的溶剂中进行时产率最高，较文献［7］报道的90%有所提高。同时还发现在反应中开始时，亚硫酸钠应先充分溶解在水中，再加入甲醇和对硝基氯苄，以确保反应始终在均相中进行会缩短反应时间。

3.3 反应Ⅲ的探索

在对硝基苯甲磺酰氯的制备时，有文献报道［8］是分批加入 PCl5，由于它极易吸潮，容易带入水分而使副反应增加。本文改用一次性加入，不仅减少了副反应，而且省去了水洗一步，减少了产物的损失，操作也相对简便。同时，探索用二氯亚砜代替五氯化磷作为氯化剂，但是发现实验产率很低，而且副产物很多不利于分离，因此没有采用此方法。

3.4 反应Ⅴ的探索

表3 反应时间对反应Ⅴ的影响

根据表3可知，反应时间在1h以后对反应收率影响不大，所以最佳反应时间为1h，但是加强搅拌强度会使产率明显提高。另外探索了用甲酸铵－钯碳还原体系，但是产率变化不大，而且出于经济方面的考虑还是采用了Fe－HCl体系。

4 结语

在已有的合成工艺上做了局部的改良和探索，反应I和Ⅱ改良降低了操作的复杂性和危险性，具有一定的实际意义，但是反应Ⅲ中采用二氯亚砜代替五氯化磷作为氯化剂和反应V中应用甲酸铵－钯碳还原有其一定的局限性，所以还需要更多的探索和研究。

［1］Galland R W.Process for the preparation of concentrated solutions of hydrazine hydrate［J］.Hydrocarbon Process，1969(8):117 ～ 126.

［2］Glaxo Group Limited.An indole derivative［R］.UKP:Glaxo Group Limited，1986.

［3］何 进，刘阜林.阿莫曲普坦对偏头痛的治疗作用［J］.世界临床药物，2003(24):136～140.

［4］Joan B，Tomas R.Synthesis of 5－(sulfamoylmethy1)indole1［J］.Tetrahedron ，2001(57):1041 ～1048.

［5］Fernardez Fomer D.New aniline derivatives as intermediates in synthesis of 5 － HT/1B/lD receptor agonists［J］. Research Disclosure，1998，412(8):1088.

［6］王 鹏，杜西莹，辛 菲.p－硝基苯甲磺酰吡咯烷的制备［J］.北京理工大学学报，2004，24(6):532～534.

［7］Bristol Myers Squibb Company.Indolylalkyl derivatives of pyrimidinylpiperazine for treating vascular headache［R］.US:Bristol Myers Syuibb Company，1994.

［8］林润锋，张 珩，杨艺虹，等.4－氯－2－(N－甲基 －N－苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成［J］.武汉工程大学学报，2009，31(12):5～7.