低剂量替吉奥联合体部伽玛刀治疗原发性肝癌的疗效观察

侯继院 刘兴安 龚 哲 张 松 单国用

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例占世界55%，其死亡率占全世界肝癌的45%，并且逐年上升，主要原因一是80%的患者就诊时已达中晚期，手术切除率低或失去了手术机会，二是肝癌极易复发及转移，探讨新的综合治疗模式是目前研究的热点。我们选用替吉奥低剂量口服联合体部伽玛刀治疗原发性肝癌，取得较好的疗效，现将结果报告如下。

1.材料和方法

1.1 材料 2010年12月至2012年5月我科收治原发性肝癌25例，其中男性21例，女性4例，年龄(35～76)岁，中位年龄52岁。AFP均高于正常。所有患者均符合以下条件:①病理学诊断或临床诊断明确，无手术适应症或患者本人不愿手术;②卡氏评分≥70;③肝功能分级为Child-PughA或B级;无明显骨髓抑制或肾功能损害;④肝内单发肿瘤或多个肿瘤聚集一处，合并门静脉癌栓者与原发肿瘤直接相连;⑤排除肿瘤的边界在影像学上无法确认的患者;⑥排除治疗过程中病情进展迅速不能完成整个治疗计划者;⑦均签订放化疗同意书。

1.2 放疗方法 采用OUR－QGD型体部伽玛刀和配套的立体定向伽玛射线全身治疗计划系统(Wtps99)。用真空成形袋将患者按治疗体位进行体位固定，根据肿瘤的位置不同采取仰卧或俯卧位，CT扫描确定靶区范围和邻近器官的关系。CT层厚3～5mm，层间距3～5mm，扫描完毕，用重复定位尺在病灶附近适当位置作体表标记。作体表标记一般选择位置变化小的骨性部位，尽量减少每次治疗前重复定位的误差。CT图像通过网络直接传送。靶区勾画，PTV在GTV外1cm。治疗计划根据病灶大小采用单靶点或多靶点照射，50%剂量线覆盖95%以上的PTV范围。治疗单次剂量、总剂量及时间分割根据肿瘤大小、部位、全身状况、周围组织放射敏感性等决定，肿瘤平均直径＜5cm，50%剂量线覆盖靶区，4Gy～5Gy/次，每日l次，每周5次，共照射10次，40Gy～50Gy。肿瘤平均直径≥5cm，50%剂量线覆盖靶区，2.6Gy～5Gy/次，每日l次或隔日1次，共照射10～15次，30Gy～50Gy。

1.3 化疗方法 放疗第1天开始应用替吉奥胶囊(商品名:维康达，鲁南制药集团产品)，40mg/m2，2 次/天，口服，连服14天，21天为1个周期，完成4周期化疗。化疗同时给予保肝、止吐、支持治疗。对有骨髓抑制者给予粒细胞集落刺激因子、白介素－11或重组人血小板生成素注射。治疗期间每周复查血常规1次，口服替吉奥前后复查血常规、肝肾功能、AFP，注意观察毒副反应。

1.4 观察指标 ①近期疗效:治疗结束后4周，复查B超、腹部CT或MRI、AFP及血常规、肝肾功能。肿瘤局部控制按照WHO统一标准评定:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(ND)、进展(PD)。总有效率为CR+PR。疼痛采用口头叙述法进行评估，下降≥1级为缓解，增加≥1级为加剧，其间为无变化。②随访:治疗结束后每3个月随访1次，复查B超、腹部CT或MRI、AFP及血常规、肝肾功能，全组病例随访100%，随访时间3～20个月。③毒副反应:参照WHO抗癌药物毒副反应的分级标准，评价白细胞和血小板下降发生率，胃肠道反应发生率，按RTOG急性放射性损伤分级标准评价。

2.结果

2.1 疗效 25例患者中，CR4例(16%)，PR18例(72%)，总有效率88%(CR+PR);AFP均见不同程度下降，低于正常值以下22例。肝区疼痛消失和改善20例，占95.2%。1年存活19例(76%)。

2.2 毒副反应 本组患者主要的毒副反应为胃肠道反应、血液学毒性、放射性皮肤反应，多为1级、2级，经对症治疗可缓解。4例患者发生3级骨髓抑制，予以粒细胞集落刺激因子及白介素－11或重组人血小板生成素注射后均完成治疗。

3.讨论

我国原发性肝癌的死亡率仅次于胃癌、食管癌，是第3大常见的消化道恶性肿瘤。对于无法手术的中晚期肝癌，放射治疗是其主要的治疗手段。体部伽玛刀属于精确的三维适形放疗，具有明显的剂量学优势，它采用多源旋转聚集及填充式治疗模式，使靶区吸收剂量更集中，正常肝组织吸收的剂量更分散、更少，符合肝脏放射生物学特点，较普通放疗明显提高生存率，国内报道单独三维适形放疗的近期局部控制率88%，半年、1年生存率分别为86%、70%［1］。但总的生存率并不理想，主要因为肿瘤微环境的乏氧对放射的抗拒，极易复发及转移，研究显示一些化疗药物可起到放疗增敏作用;另外放疗同时化疗可使远处转移的隐匿病灶得到控制，从而提高生存率。

众所周知，5－氟尿嘧啶(5－Fu)的放疗增敏作用已被很多医疗机构证实。替吉奥胶囊作为新型氟尿嘧啶类口服药物，是由替加氟、吉美斯特、奥替拉西钾组成的新型复方制剂。与5－Fu比较，替吉奥中的生化调节剂吉美嘧啶能够选择性抑制在肝二氢嘧啶脱氢酶，阻止5－Fu分解代谢，有助于长时间维持血浆中和肿瘤组织中5－Fu的有效浓度，抗癌活性强。我们应用低剂量替吉奥联合体部伽玛刀进行放化疗，治疗结束后获得的总有效率88%;1年存活率76%，AFP均见不同程度下降，低于正常值以下22例;肝区疼痛消失和改善95.2%。其联合治疗的优势一方面表现在替吉奥的放疗增敏:①替吉奥作为放疗增敏药物，主要作用于肿瘤细胞的S期，杀灭肿瘤细胞，减少乏氧细胞，抑制放疗后肿瘤细胞的加速再增殖［2］;②替吉奥中的生化调节剂吉美嘧啶可以通过阻断同源重组介导的DNA修复路径，降低放疗后肿瘤细胞亚致死损伤修复，增强放疗疗效［3］。另一方面，本组采用相对低剂量替吉奥持续口服(最大耐受量的1/3)，是一种高效低毒的新型化疗模式:节拍性化疗［4］。研究表明低剂量替吉奥持续应用能抑制肿瘤血管内皮生长因子表达，促进肿瘤血管生成抑制因子凝血酶敏感蛋白的生成，起到抑制肿瘤血管生成，加速肿瘤细胞凋亡的作用［5］。低剂量化疗还可以抑制肿瘤诱导的自身免疫功能耐受，增强NK细胞增殖，提高肿瘤患者的免疫功能，间接杀灭肿瘤细胞［6］。

动物试验显示采取低剂量替吉奥处理的荷瘤小鼠，其体质量、白细胞计数及血红蛋白浓度均无明显下降［5］。本研究毒副反应主要表现在纳差、恶性、呕吐、腹胀、腹泻等，多为1级、2级，经对症治疗可缓解。4例患者发生3级骨髓抑制，予以粒细胞集落刺激因子及白介素－11或重组人血小板生成素注射后均可恢复正常。

从以上研究结果来看，低剂量替吉奥联合体部伽玛刀治疗原发性肝癌的疗效确切，药物毒性小、口服安全、方便实施，大部分患者在门诊即可完成，可明显改善患者生活质量，让肿瘤患者早期回归社会及家庭，值得临床推广应用，并扩大样本进一步观察远期疗效。

1 冉享勇，彭海波，蒲军.肝癌立体定向体部放射治疗的剂量学研究［J］.现代肿瘤医学，2011，18(8):1632 －1636.

2 Auperin A，Le Pechoux C，Rollland E，et al.Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-smallcell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(13):2181 － 2190.

3 Takagi M，Sakata K，Someya M，et al.Gimeracil sensitizes cells to radiation via inhibition of homologous recombination［J］.Radiother Oncol，2010，96(2):259 －266.

4 Pasquier E，Kavallaris M，and André N.Metronomic chemotherapy:new rationale for new directions［J］.Nat Rev Clin Oncol，2010，7(8):455－465.

5 HidekiIwamoto，TakujiTorimura，ToruNakamura，et al.Metronomic S －1 chemotherapy and vandetanib，an efficacious and nontoxic treatment for hepatocellular carcinoma［J］.Neoplasia，2011，13(3):187 －197.

6 Ghiringhelli F，Menard C，Puig P，et al.Metronomic cyclophosphamide regimes electively depletes CD4+CD25+regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients［J］.Cancer Immunol Immunother，2007，56(5):641 － 648.