伽玛刀治疗残留和复发颅底脊索瘤的疗效评估

张祝均，王 伟，李 杨，李 鹏

(四川大学华西医院神经外科，成都610041)

颅底脊索瘤多起源于蝶鞍及岩骨斜坡区域，肿瘤呈侵袭性生长，常常广泛侵蚀颅底骨质，手术全切非常困难，肿瘤复发率高。目前，多采用手术部分切除肿瘤，术后外放射治疗的综合治疗方式。但是，由于肿瘤与视交叉和脑干等重要神经结构相毗邻，常规外放射治疗容易造成邻近神经功能的损害，影响患者生存质量，甚至威胁生命。尤其是对于手术及外放射治疗后复发的病例，治疗更为棘手。伽玛刀由于具备精度高、放射剂量准确以及治疗野周边剂量递减迅速的特点，在保证肿瘤细胞得到大剂量照射的同时，能够对邻近组织进行良好的保护，不失为鞍区及斜坡脊索瘤的理想治疗手段。但是，由于该病发病率较低，因此，采用伽玛刀治疗脊索瘤的报道尚不多见，尚无固定的治疗模式，需要对更多的临床治疗病例进行观察。本文对本中心治疗的术后残留和复发颅底脊索瘤的患者进行了总结。

1 资料与方法

1．1 临床资料

自2004年7月～2011年12月，27例术后残留和复发颅底脊索瘤患者在本院接受伽玛刀治疗。其中男性17名，女性10名，平均年龄36．4±4．5岁(20～71岁)。所有患者伽玛刀治疗前均接受过手术切除，其中，经蝶手术切除17例，经颅手术切除7例，经蝶、经颅联合手术切除3例。27例患者中，手术后残留14例，手术或放疗后复发13例。共有10例患者伽玛刀治疗前曾经接受常规放疗，放疗平均剂量5093±443cGy(3000～6000cGy)。放疗结束至伽玛刀治疗平均间隔19．4±3．5个月(14～26个月)。患者伽玛刀治疗前主要临床表现，头痛19例、复视16例、视力下降或视野缺损10例、垂体或下丘脑功能紊乱8例、运动障碍6例、面部麻木或疼痛5例、呛咳2例。

1．2 伽玛刀治疗方法

伽玛刀治疗采用瑞典医科达公司(ELEKTA)头部伽玛刀(Leksell Gamma Knife Model C)完成。患者以1%利多卡因作头皮局部麻醉后，安装固定LeksellG立体定向头架。采用西门子1．5T磁共振自旋回波序列(TSE)进行增强薄层扫描定位。于Leksell Gamma Plan 5．34(2004年～2009年10月)或9．0(2009年11月～2011年12月)计划系统设计治疗计划。肿瘤治疗平均周边剂量为11．8±2．1Gy(8～15Gy)，以40%～55%等剂量曲线覆盖病灶。依据伽玛刀治疗前是否接受外放射治疗及照射剂量，控制视神经及视交叉照射剂量低于4～8Gy。27例患者共接受34次伽玛刀治疗。其中，21人仅接受1次伽玛刀治疗，5人接受2次治疗，1人接受3次治疗。重复伽玛刀治疗时间间隔为19．3±5．3个月。

1．3 随 访

伽玛刀治疗后定期随访观察，了解患者症状缓解及并发症发生情况。每6，12，18，24个月进行头部增强MRI或CT检查，观察病灶变化情况。

1．4 疗效评定标准

按照RECIST标准进行实体瘤的疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。

1．5 统计学方法

采用Kaplan-Meire生存分析对伽玛刀治疗后肿瘤控制率和生存时间进行统计学分析。

2 结果

2．1 临床结果

所有患者顺利完成治疗，27例患者中24例(88．9%)患者获得随访资料，平均随访时间27．8±7．9个月(11～100个月)，3例失访。24例患者共接受伽玛刀治疗31次，其中单次伽玛刀治疗18例，5例接受2次治疗，1例接受3次治疗。

2．2 近期疗效

在随访资料完整的24例患者中，15例(62．5%)患者临床症状获得不同程度改善，8例无明显变化(33．3%)，1 例加重(4．2%);其中以头痛(12/19，63．2%)和复视(9/16，56．3%)症状改善较为显著，视力障碍和垂体下丘脑功能紊乱改善不明显。明显的临床症状改善发生于治疗后1～8个月(平均3．8±1．3月)。1例患者在伽玛刀治疗后3个月出现视力障碍加重，经MRI检查证实为肿瘤增大所致。

接受伽玛刀治疗时肿瘤平均体积为12．6±7．1cm3(1．7～36．1cm3)，伽玛刀治疗后 1 年内，MRI或CT复查，按照RECIST评价标准:完全缓解(CR)1例/次，占 3．2%，部分缓解(PR)14例/次，占45．2%(其中1例患者的MRI复查结果见图1)，稳定(SD)13例/次，占41．9%，进展(PD)3例/次，占9．7%。进展的3例患者中，2例接受再次伽玛刀治疗，1例接受保守治疗。5例接受2次伽玛刀治疗的患者，在首次伽玛刀治疗后12～24个月均可见到肿瘤显著缩小，其后肿瘤复发增大，再次伽玛刀治疗后，部分缓解(PR)4例，稳定(SD)1例。1例接受3次伽玛刀治疗患者为经蝶手术切除部分肿瘤后，对残留灶行伽玛刀治疗，部分缓解(PR);26个月后，肿瘤复发，再次经颅切除部分肿瘤后，行伽玛刀治疗，残留肿瘤再次部分缓解(PR);22个月后，肿瘤复发，再次经蝶手术部分切除肿瘤，术后接受4000cGy常规放疗，肿瘤保持稳定(SD);16个月后，肿瘤局部复发，再次伽玛刀治疗，4个月后因肿瘤出血死亡。

图1 脊索瘤伽玛刀治疗前(A)，脊索瘤伽玛刀治疗后12个月残留(B)

2．3 远期疗效

本组患者伽玛刀治疗后1年，3年和5年生存率分别为100%，91．7%和84．3%，见图2。患者伽玛刀治疗后1年，3年和5年肿瘤控制率分别为87．5%，62．4%和 57．3%，见图 3。

2．4 伽玛刀治疗后并发症

除手术头架固定相关的短暂性头痛和放射治疗后一过性呕吐反应外，未观察到与伽玛刀治疗直接相关的近远期严重并发症。

图2 Kaplan-Meier生存分析患者生存率

图3 Kaplan-Meier生存分析患者肿瘤控制率

3 讨论

脊索瘤是一种罕见的，起源于残留原始胚胎脊索的恶性骨肿瘤。该肿瘤多见于骶骨、脊柱和颅底等中线结构。颅底脊索瘤占颅内肿瘤的1%，通常生长较缓慢，远处转移罕见［1］。颅底脊索瘤常见于蝶鞍区和斜坡的蝶枕骨骨质内，平均发病年龄在40岁左右，男性多见。该肿瘤呈侵袭性生长，远期预后不佳。虽然手术全切肿瘤可以显著改善患者生存质量，延长生存时间，但是由于肿瘤位置深在，周围存在重要神经、血管，手术全切非常困难，术后复发率极高［2-4］。因此，为延缓肿瘤复发，颅底脊索瘤往往需要进行综合治疗。目前，多数学者主张手术次全切除加术后外放射治疗。

然而，由于颅底脊索瘤与脑干和视神经等重要神经结构距离很近，受上述结构对于放射线耐受能力的影响，常规放射治疗的放射剂量受到一定的限制。而放射剂量的偏低以及剂量分布不均匀性成为了影响肿瘤控制率的重要因素［5-6］。伽玛刀作为一种高精度的聚焦外放射治疗方法，其周边剂量呈梯度锐减，在保证病灶照射剂量的条件下，能够有效保护正常组织，降低并发症发生率，提高患者生存质量。有研究发现，对于术后残留的颅底脊索瘤患者，采用常规外放射治疗和伽玛刀治疗，其生存时间并无统计学差异［4］。因此，对于术后残留及复发的颅底脊索瘤，尤其是放疗后复发的患者，采用伽玛刀治疗受到越来越多的关注［7-10］。

为保证伽玛刀治疗效果，适当的剂量选择和全面的病灶覆盖是极其重要的因素。目前，各个中心报道的采用伽玛刀治疗颅底脊索瘤的周边剂量差异较大。刘阿力等使用12．7Gy的平均周边剂量治疗31例患者，其5年肿瘤控制率为21．4%［9］。Kano等对71例患者给予平均15Gy周边剂量的治疗，其5年肿瘤控制率为66%［11］。Koga等将周边剂量提高至18Gy后，其5年肿瘤控制率高达80%［12］，并认为对于该类肿瘤，其周边剂量应该高于16Gy。本组患者平均照射周边剂量为12．8Gy(10～15Gy)，5年肿瘤控制率为57．3%，低于Kano等报道水平。其原因可能与本组病人年龄较大，照射剂量较低，肿瘤平均体积偏大以及部分患者伽玛刀治疗前曾接受常规放射治疗等影响肿瘤控制率的因素有关［11］。限制肿瘤照射剂量的主要因素包括:肿瘤体积、与脑干和颅神经距离以及伽玛刀治疗前曾接受过外放射治疗等。鉴于该肿瘤的恶性倾向，我们认为，为确保治疗效果，在可能的条件下，应该使用更高的放射剂量，可以使用小直径准直器和加塞技术来降低正常组织受照剂量，必要时可以采用分次治疗。通常，伽玛刀治疗后3～12个月可以通过MRI检查观察到肿瘤的变化［9，13］。这种影像学变化包括，早期的肿瘤中心部分失强化和随后出现的肿瘤体积变化。肿瘤中心的失强化现象可出现于伽玛刀治疗后3～6个月，该征象往往提示肿瘤对治疗反应较好［13］。本组12例患者在伽玛刀治疗后6～12个月观察到明显的失强化现象。周旭峰等发现部分患者在治疗后出现肿瘤反应性增大的现象［13］。但是，在本组患者中，我们未观察到上述现象的发生。

脊索瘤复发前的放射治疗是影响患者预后的重要因素。由于常规外放射治疗可能使邻近神经结构接受较大剂量的放射线，因此，对于此类患者通常不能够耐受再次常规放疗。而放射治疗往往导致鼻蝶部软组织血管脆性增强，局部瘢痕增生、粘连，再次手术困难。因此，此类患者治疗较为棘手。本组曾经接受过常规放疗的患者在伽玛刀治疗后，仍然可以观察到肿瘤体积的显著缩小，显示出伽玛刀在治疗此类患者的方面所具备的优势。但是，在设计治疗方案时，必须严格保护邻近神经组织，尤其是视交叉、脑干和双侧颞叶。尤其是对于复发肿瘤接受重复伽玛刀治疗者，更应谨慎。必须根据患者实际情况，并参考之前放疗剂量规划，限制上述结构在伽玛刀治疗过程中所接受的放射剂量。必要的时候，可以使用孔径更小的准直器以减少散射剂量;利用Leksell伽玛刀的加塞技术，还可以进一步调整剂量递减梯度，使瘤灶周边剂量得以迅速递减。目前，尚无对于复发的脊索瘤接受重复伽玛刀治疗的次数限制的相关文献报道。我们认为，对于多次复发的脊索瘤，需要严格把握伽玛刀治疗指针。在决定采用伽玛刀治疗前，除了考虑患者局部肿瘤发展情况、以前外放射总剂量外，还应综合考虑患者全身情况，评估患者预期生存时间和生存质量，确保伽玛刀治疗利大于弊。

由于视交叉距离肿瘤距离近，且对放射线非常敏感，因此，视交叉的保护是伽玛刀治疗规划中必须考虑的重点问题之一。研究认为，对于未接受过外放射治疗的患者，低于10Gy的外放射剂量是安全的［14］。在临床实践中，考虑到可能存在的系统误差以及将来可能接受放疗或再次伽玛刀治疗，对于此类患者我们通常将视交叉接受的最大剂量控制在6～8Gy以下。而对于已经接受放疗的患者，剂量控制更为严格。本组病例中，尚未观察到与伽玛刀治疗单纯相关的视力视野损害病例。另外，除了短暂性头痛和治疗后呕吐反应，外本组病例未观察到与伽玛刀治疗单纯相关的其他严重并发症的发生。我们的随访结果提示，在合理设计治疗方案的条件下，伽玛刀治疗复发或残留脊索瘤具有良好的安全性。

对于手术后残留或复发的脊索瘤，伽玛刀是一种安全、有效的放射治疗手段，可以显著改善患者预后和生活质量。严格把握伽玛刀治疗适应症，有效保护邻近神经结构是确保治疗效果和安全性的必要前提。

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