急性胰腺炎的发病机制研究与针对性综合治疗

李世刚

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活，引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床表现为急性上腹痛、恶心、呕吐、发热，化验可见血胰淀粉酶酶，脂肪酶增高等。根据疾病轻重可划分为轻症急性胰腺炎，常呈自限性，预后良好，以胰腺水肿为主。以及重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，表现为胰腺出血、坏死，常继发感染、腹膜炎和休克等多种并发症，病死率较高。

1 发病机制

AP的发病机制是一个复杂的、多因素参与的病理生理过程，至今尚未完全阐明。目前研究显示包括以下方面：

1.1 胰腺自身消化学说 正常胰腺分泌的消化酶有两种形式：一种是有生物活性的酶，另一种是以前体或酶原形式存在的无活性的酶。而胰腺炎的始动因素是酶原被提前激活。目前学者们认为，SAP早期患者的高死亡率与多器官功能衰竭综合征有关，其主要原因是胰腺在自身消化的基础上产生循环障碍和全身炎性介质诱导的瀑布式的炎症反应。主要原因是被活化的胰蛋白酶，一方面引起胰腺组织的出血和坏死，另一方面通过静脉回流入血液循环，导致血管的通透性增高，大量的血性分泌物从血管中渗出，从而导致患者早期出现循环紊乱、多器官出血及血性腹水和胸水等。

1.2 炎性介质的作用 AP无论何种病因，最终结果总是局部和全身性炎症反应，这与炎性介质的过度生成有关，涉及细胞因子通过“扳机样作用”触发炎症介质的“瀑布样级联反应”，使得AP易于从局部病变迅速发展成为全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭。故炎症介质在其中起到了重要的桥梁作用

1.3 肠道细菌易位学说 肠道细菌易位包括三个主要方面：即小肠细菌过度生长、黏膜屏障破坏及免疫应答受损。肠道屏障的破坏是细菌易位的前提，肠道细菌易位是AP感染的主要原因。因为细菌易位、肠道感染等并发症，可刺激巨噬细胞产生致炎症细胞因子，引起循环中细胞因子高峰，过度激活中性粒细胞，从而引发多脏器的损伤。

1.4 细胞凋亡学说 实验研究发现[1]，在SAP时细胞存在明显的坏死，释放细胞内容物和炎症介质，引起强烈炎症反应，只有较少的细胞凋亡，而在轻症胰腺炎中发现有大量的细胞凋亡。近期的研究发现;胰腺腺泡细胞对损伤的反应在评价疾病严重程度中起重要作用，胰腺腺泡的凋亡指数与疾病的严重程度呈负相关：可进一步推断：凋亡可能是对AP胰腺腺泡细胞的有利反应，腺泡细胞通过凋亡的方式来阻止坏死发生，可能会降低AP的严重程度。

1.5 高脂血症 通过大量动物实验、临床研究表明高脂血症是AP的病因之一。其中，目前比较公认的高甘油三酯(Triglyceride，TG)血症导致胰腺炎的机制如下。

1.5.1 TG分解产物对腺泡细胞的直接损伤，如游离脂肪酸产生过多，超出白蛋白的结合能力，胰腺内高浓度聚集的游离脂肪酸就会产生组织毒性，损伤胰腺腺泡细胞和小血管。导致AP发生。

1.5.2 胰蛋白酶原激活加速 高TG血症时，胰腺组织TG分解产物游离脂肪酸增多，腺泡细胞内pH下降，在酸性环境，溶酶体水解酶组织蛋白酶B活性增强，胰蛋白酶原激活加速，腺泡细胞自身消化及胰腺炎的病理损害加重。

1.5.3 胰腺微循环障碍 当血清TG＞2.15 mmol/L时，患者的血液黏滞度就增高，易于形成血栓。高脂血症时可激活血小板，产生一种强烈的缩血管物质-血栓素AE(TXA2)，继而导致胰腺血液循环障碍。同时，高脂血症可致动脉粥样硬化以及TG血症中大分子的乳糜微栓作用于毛细血管，使原已狭窄的血管发生栓塞，从而使胰腺缺血、坏死[2]。

2 并发症-靶器官受损

2.1 肺损伤 肺损伤是AP全身炎症反应综台征的表现之一，多种因素参与其发病。主要为肺表面活性物质合成障碍和内皮细胞表面粘附分子表达增加。病理变化为肺毛细血管通透性增加。局灶性肺不张，肺泡萎缩，肺组织内多量炎性细胞侵润，导致为不同程度的低氧血症直至ARDS。AP时受损的胰腺组织释放的胰酶及多种炎症递质经血循环到达肺及其他器官，这些脏器局部也产生炎症递质，这些炎症递质除了能直接损伤组织外，最关键的是最后都通过介导白细胞的组织浸润造成组织损伤。

2.2 肾脏损害 肾脏的血供十分丰富，是SAP早期休克最易受累的靶器官。胰腺出血坏死、大量液体渗出、血容量锐减、血压下降等因素，从而导致肾缺血、肾小球滤过率降低，出现少尿。病因胃胰源性肾毒性，即胰蛋白酶活性肽释放酶-激肽系统的产物所致;肾内血流动力学失控;SAP患者的活性蛋白酶可显著激活肾素-血管紧张素系统，对肾血管系统强烈作用造成肾血管阻力增高。另外，胰酶产生的蛋白分解产物，成为肾毒性物质，加重了肾功能障碍。

2.3 肝脏损害 急性胰腺炎肝损伤的发病机制涉及多种因素：细胞因子、胰酶和氧自由基的作用;微循环障碍及肝细胞凋亡;胰腺炎相关性腹水;以及病损的胰腺组织作为抗原或炎症刺激物激活巨噬细胞等炎症细胞释放各种细胞因子等等。通常对肝脏的损伤被认为是重要的引发效应和第一次打击，继之而来的瀑布级联反应引发的全身炎症反应以及细菌移位、内毒素血症等具有感染性的打击构成了对肝脏的第二次打击。

3 综合治疗

3.1 心电监护、液体复苏及水电解质平衡 AP患者首先行心电监护，随时掌握患者生命体征变化。同时，由于呕吐、禁食及胃肠减压，患者机体丢失水分与电解质，或由于胰周及腹膜后大量渗出，毛细血管渗漏增加，这些都造成血容量丢失和血液浓缩，又得不到胃肠道的补充，因此要在动态监测CVP或PWCP及HCT下进行扩容[3]，并要注意晶体胶体比例，减少组织间隙液体潴留，应注意观察尿量和腹内压的变化，以及注意维护机体的氧供。

具体而言，急性重症胰腺炎渗出多或呼吸急促心率快者，第一天加用贺斯1000 ml静脉点滴，必要时输血浆400 ml。因需液体复苏，全天液体量在3000～3500 ml为宜，心功能欠佳，应控制入量，若超4000 ml，可给予丽泉利尿。

3.2 营养支持 实验证明，应用全胃肠外营养TPN可使胃肠道功能逐渐恢复，既减少或不刺激胰腺分泌，又能保护肠黏膜屏障功能、防止肠道菌群易位，提供营养物质，故肠外营养(PN)效果是肯定的，应尽早使用。AP患者入院后，应禁食禁水、胃肠减压、以及全胃肠外营养(TPN)，临床可给予乐凡命营养支持，力太抑制肠道菌群易位。

但是高脂血症性急性胰腺炎(HLP)患者实施TPN治疗时，脂肪乳剂的摄入应慎重：HLP发病72 h内绝对禁止静脉输入各种脂肪乳剂，防止血TG值进一步升高，加重胰腺病理损伤。

3.3 抑制胰酶分泌及活性 重症胰腺炎治疗主要是药物抑制胰酶分泌及胰酶活性，控制全身和局部的炎症反应，维持胰腺及机体的内环境平衡，改善胰腺微循环，促进胰腺修复。临床上，可以给予奥曲肽入500 ml液中21 ml/h泵入，乌司他丁20uQ12 h静脉点滴治疗，具体如下：

奥曲肽类药物有抑制胰酶分泌，减低胰管压力、减轻腹痛腹胀，促进胃肠功能恢复的作用，可降低肠道菌群的移居率。故奥曲肽类的生长抑素可以降低由SAP坏死组织继发的感染，并降低相应死亡率[4]。

同时，临床应用乌司他丁抑制胰酶活性，其有很广的抑酶谱，且不完全重叠，其降解形成的低分子成分也具有很强的抑制水解酶的作用。因此，能够广泛抑制与胰腺炎发展有关的各种酶的释放和活性，减少炎症递质的产生，阻断细胞因子和炎症递质的瀑布效应，从而改善微循环状况和组织灌注，保护器官功能免遭破化，阻止轻症胰腺炎向重症转化。

3.4 质子泵抑制剂抑酸 胰液分泌受神经和体液共同调节，以体液调节为主。其中促胰液素、促胃液素、缩胆囊素均会刺激胰腺外分泌。质子泵抑制剂如奥美拉唑，可以降低壁细胞中的H+K+ATP酶活性，抑制基础胃酸及各种应激状态引起的胃酸分泌，进而阻止胰腺的高分泌状态，减弱胰腺的外分泌。同时还可改善疾病时应激性溃疡症状的发生。

3.5 谷胱甘肽的应用 重症急性胰腺炎(SAP)发病时，NFKB活化，炎症因子大量释放，致组织损伤。患者常因并发呼吸窘迫综合征(ARDS)致多器官功能衰竭而死亡。SAP早期IL-6、IL-8髓过氧化物酶(MPO)活性增加，血钙水平降低。还原型谷胱甘肽(GSH)作为抗氧化剂，可调节促炎和抗炎细胞因子之间的平衡[5]，在体内外均能抑制NF-KB的活化，减少与NF-KB相关的炎症细胞因子的表达，同时它可以降低肺中MPO水平，减少中性粒细胞的聚集、炎症介质的释放，保护多脏器功能，故可以改善预后，降低病死率。

3.6 预防感染，联合应用抗生素 在SAP死亡病例中80%伴有感染，感染促发器官衰竭及死亡，此时需要使用抗生素来改善患者预后。SAP并发症之一是胰腺坏死，当坏死组织发生感染时死亡率明显增加，SAP患者具有多重感染、混合感染比例高的特点，因此，初始经验性治疗应考虑联合应用抗生素就显得尤为重要。目前，临床上可选用美士灵、奥硝唑联合抗炎。并关注体温变化，以及血培养及药敏结果，以进一步调整抗生素。

3.7 有创操作及外科手术治疗 根据情况，SAP患者应放置深静脉置管并监测中心静脉压，维持重要脏器功能，必要时可采用机械通气、血液透析。当疾病进展迅猛，24～48 h内出现难以纠正的多器官功能衰竭，生命体征不稳定时，同时，要结合患者自身状况，对手术的耐受程度。现多主张手术治疗，手术方式主要是清创引流，尽可能减少对机体的干扰[6]。

3.8 其他方面 AP患者，入院后给予胃肠减压，放置胃管定期抽取胃液，以及导泻保证大便通畅，逐步恢复自主排便。通便方法如硫酸镁口服、肥皂水灌肠等。对于胰腺炎缓解腹痛症状，减少食物刺激，促进胃肠蠕动亦起到一定作用。

此外，急查血常规、血气，生化，淀粉酶、脂肪酶、CKMB，凝血等指标情况，行腹部CT，MRCP及时了解胰腺情况，明确病因及指标变化原因，指导下一步治疗。

4 结论

急性重症胰腺炎，病情凶险，变化较快，易引起多脏器衰竭，危及生命。SAP治疗方法多种多样，但应针对不同发病机制和脏器损伤，以综合治疗为主，消除病因，防止胰腺进一步坏死。早期液体复苏和促进胃肠道功能早期恢复，尽早给予肠内营养可以改善患者的预后，同时积极控制继发感染，防治并发症，加强各脏器功能的辅助支持，渡过危险期。在实际工作中，要根据疾病的病因、病情发展阶段和患者自身状况，选择适合的治疗方法，进行个体化治疗，提高预后。

随着SAP发病机制的深入研究，近几年来SAP的治疗方法出现许多新的突破，不过很多均还在实验研究阶段，过渡到临床应用还需要大量研究。

[1]陈婧华，陈垦，王晖.急性胰腺炎发病机制研究进展.世界华人消化杂志，2009，24：2478-2483.

[2]孙诚谊，潘耀振.高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及诊疗进展. 世界华人消化杂志，2008，16(4)：343-349.

[3]许伟江，花天放.重症胰腺炎的综合治疗.中国普外科杂志，2000，8(13)：93-95.

[4]许爱平，李淑德.重症急性胰腺炎治疗研究进展.世界华人消化杂志，2010，6(9)：23-24.

[5]黄中伟，沈雁波.还原型谷胱甘肽对急性胰腺炎肝功能损害的治疗.薛育政 中国急救医学，2005，25(12)：84-85.

[6]董鑫，吴育连.急性胰腺炎治疗研究的进展.中华肝胆外科杂志，2005，11(10)：108-109.