一种新手性氨基醇的合成

冯 瑞，陈崇高

（河南南阳医学高等专科学校，河南 南阳 473058）

由于手性氨基醇在不对称合成和药物中间体领域的广泛应用，所以将天然存在的L-氨 基酸作为手性源合成手性氨基醇[1～2]，已经引起众多科研人员的浓厚兴趣。国内外关于手性氨基醇制备的报道越来越多，其中苯丙氨醇、丙氨醇和丝氨醇的制备技术已有专利报道[3～5]。对于手性氨基醇的合成方法目前研究已有很多，如在NaBH-CaCl[6]、LiAlH[7]、

424等 还 原 体系下，将氨基酸酯还原成氨基醇或直接将氨基酸还原成氨基醇。左旋多巴是从广西西部的百色、河池地区大部分山区县盛产的藜豆中提取的天然手性氨基酸，本研究以它为原料，合成左旋多巴乙酯，再用NaBH4-CeCl3、NaBH4-LiCl、NaBH4-CaCl2作为还原体系，将左旋多巴乙酯还原为左旋多巴醇。该项工作尚无人做过，具有新颖之处。合成路线为：

1 实验部分

1.1 主要原料，试剂和仪器

左旋多巴（医药用产品），氯化氢（自制），除注明外，其它合成所用试剂均为分析纯试剂，溶剂按常规方法进行处理干燥。

R-201型旋转蒸发仪，红外光谱测定采用美国Nicolet FT-360红外光谱仪，KBr压片。H1核磁共振谱测定采用Vaian 500MHz超导核磁共振仪，CDCl3为溶剂（除特殊注明外） ，TMS作内标。熔点测定采用X4显微熔点测定仪测定，温度计未经校正。比旋光度采用WZZ-2S数字式自动旋光仪测定。MS用Agilent 5973N MS/6890N GC- 气质联用仪。

1.2 合成部分

1.2.1 左旋多巴乙酯（Ⅱ）的合成

在装有冷凝管的500mL三口烧瓶中，加入5g（10.15mmol）左旋多巴和46mL无水乙醇，室温搅拌下通入干燥的氯化氢，通入时间为2h，使溶液达到饱和。放置过夜，TLC(展开剂为V95%无水乙醇∶V水=10∶1)检测，反应完全后，蒸出乙醇，用甲醇重结晶，真空干燥得白色固体。然后用NaHCO3饱和溶液中和至pH=8，用乙酸乙酯萃取(5×10mL),饱和食盐水洗2次，无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，可得到黄色油状物1.949g，产率为 91%。IR(KBr)ν/cm-1: 3354，3284，2953，2929，1723，1601，1519，1446，1376，1209，1115，1029，865，812。1H-NMR(500Hz，MeOD)，δ：6.435(1H，dd，J=8.0Hz和2.0Hz，苯环C′6－ H)，6.550(1H，d，J=2.0Hz，苯环 C′2－ H)，6.626(1H，d，J=8.0Hz，苯环C′5－ H)，4.013～4.085(2H，m，－ COO － CH2－ )，3.547(1H，t，J=5.0Hz，－ C － CH － NH2)，2.702～2.803(2H，m,－ C6H5－ CH2－)，1.153(3H，t，J=3.5Hz， － C － CH3)。

1.2.2 左旋多巴醇（Ⅲ）的合成

（1）以NaBH4-CeCl3作还原体系：将0.304g左旋多巴乙酯置于两口烧瓶中，加入10.5mL无水甲醇，于电磁搅拌器中不断搅拌，加入0.861g无水CeCl3，搅拌使之溶解（约15min），分批加入0.132g NaBH4，室温搅拌，TLC跟踪（展开剂为V95%无水乙醇∶V水=7∶3），反应0.5h酯点完全消失。滴加5mL水使反应停止，用6mol·L-1的盐酸调节至pH值为1，蒸出大部分溶剂，用7.5mol·L-1NaOH溶液中和至pH值为12，产生大量沉淀，过滤除去沉淀，用正丁醇萃取，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到白色晶体，甲醇重结晶，真空干燥得产品0.264g，产率为 88.1%。m.p. 216～219℃。IR(KBr)，v/cm-1：3431，2920，2867，1625，1568，1445，1249，1114，1020，881，668，615，464 。1H- NMR(500MHz，DMSO)δ：2.657(1H，d，J=13.6，C3－ H)，2.776(1H，d，J=13.6，C3－ H)，6.438(1H，dd，J=8.0Hz和 1.9Hz，苯环 C′6－ H)，6.586(1H，d，J=8.0 Hz，苯环 C′5－ H)，6.631(1H，d，J=1.9 Hz，苯 环 C ′2－ H)，3.557(1H，t，J=5.1 Hz， － C － CH － NH2)，3.483 (1H，dd，J =7.5，-10.5Hz，C1－ H)，3.572 (1H，dd，J =4.5，-10.5Hz，C1－ H)。

（2）以NaBH4-LiCl作还原体系，步骤同（1）。0.809g左旋多巴乙酯，28mL无水甲醇，加入0393g无水LiCl,搅拌使之溶解（约10min），分批加入0.351g NaBH4，反应1h酯点消失。真空干燥得0.563g化合物Ⅲ，产率为80.2%。m.p. 216～219℃。IR（KBr），v/cm-1： 3431，2920，2867，1625，1568，1445，1249，1114，1020，881，668，615，464。1H-NMR(500MHz，DMSO)δ:2.657(1H，d，J=13.6，C3－ H)，2.776(1H，d，J=13.6，C3－ H)，6.438(1H，dd，J=8.0 Hz 和 1.9 Hz，苯 环 C′6－ H)，6.586(1H，d，J=8.0 Hz，苯 环 C′5－ H)，6.631(1H，d，J=1.9 Hz，苯环C′2－ H)，3.557(1H，t，J=5.1 Hz，－ C－ CH－ NH2)，3.483 (1H，dd，J =7.5，-10.5Hz C1－ H)，3.572 (1H，dd，J =4.5， -10.5Hz，C1－ H)。

（3）以NaBH4-CaCl2作还原体系，步骤同（1），实验证明该体系下不发生反应，CaCl2不能把左旋多巴还原成醇。

2 结果与讨论

在化合物Ⅱ的合成中，左旋多巴乙酯的合成若是直接采用一般的酯化方法是比较难反应的，因为左旋多巴结构中同时存在着氨基和羧基，致使在乙醇中的溶解度并不是很好，为了解决此问题，我们先通入干燥的氯化氢气体，氯化氢与左旋多巴上的氨基反应生成盐，增强了其溶解度，生成的左旋多巴盐酸盐中间体在酸催化条件下与乙醇发生酯化，生成了左旋多巴乙酯，产率达91%。

另外，取5g（10.15mmol）左旋多巴和46mL的无水甲醇，室温搅拌下通入干燥的氯化氢，通入时间为2h，比较无水甲醇和无水乙醇不同溶剂对反应的影响。结果发现与所用试剂没有多大的影响。结果如表1所示。

表1 不同试剂对反应的影响

在左旋多巴酯还原成左旋多巴醇（Ⅲ）中，我们尝试了几种还原体系，在NaBH4-CeCl3还原体系下，生成醇的速度较快，产率也高。而以NaBH4-LiCl为还原体系时，反应速率慢且产率较低。若是以NaBH4-CaCl2为还原体系时，反应中没有发现有产物生成，TLC跟踪发现基本上不反应。反应所需要的时间和产率见表2 。

表2 不同还原体系下反应所需时间和反应产率

3 结论

在合成左旋多巴醇的过程中，我们以NaBH4为还原剂，以不同的金属氯化物为催化剂，研究发现在NaBH4-CeCl3还原体系下，生成醇的速度较快，产率也高；而以NaBH4-LiCl为还原体系时，反应速率慢且产率较低。但是以NaBH4-CaCl2为还原体系时，却观察不到反应发生。反应机理可能如下：

在它们的还原机制过程中，可能由于过渡金属的空轨道与酯中的氮和氧络合，增强了羰基的活性，由于不同的金属氯化物络合作用不一样，导致用NaBH4还原时，反应的难易及速率都不一样。

[1] Isuno，S.; Sakurai，Y.; Ito，K.; Hirao，A.; Nakahama，S.Bull. Chem. Soc. Jpn，1987(60)：395.

[2] Corey，E. J.; Bakshi，R.; Shibata，S. J. Org. Chem.1988(53)：2861.

[3] 王斌，王皆胜.制备 L-2- 氨基丙醇的生产工艺[P].CN 1357534，2001-07-10.

[4] Klaus Thewalt，Gunter Bison,Heinz Egger.US 4448999，1984.

[5] Maria D. Rozwadowska. Tetrahedron: Asymmetry,1998(9)：1615-1618.

[6] 李叶芝，郭纯孝，鲁向阳，等.由氨基酸酯制备氨基醇[J].吉林大学自然科学学报，1998（1）：85-87.

[7] Chen W Y，Lu J ,Shen Z X，et al.Chiral ferrocenyl amino alcohols: preparation and application as catalysts in the enantioselective reduction of ketones using NaBH4[J].Chin J Chem,2003,21(2)：192-194.

[8] Karrer P，Portmann P，Suter M. The reduction of α-amino carboxylic acid esters with lithium alluminum hydride [J].Helv Chim Acta., 1948(31)：1617-1623.

[9] 张春华，阳年发，杨利文.一种改进的制备手性氨基醇的方法[J].有机化学，2004，24（3）：343-345.

[10] 何洪华，龚大春，韦萍. L- 苯丙胺醇的制备[J].化学试剂，2005，27（2）：115-116