奥沙西罗包衣控释片的制备及其质量评价

杨怀志，单悌超，黄桂华

(山东大学 药学院，山东 济南 250012)

奥沙西罗(Oxaceprol)，化学名为N-乙酰基-L-羟基脯氨酸，用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，缓解疼痛和四肢僵直，是一种已确定用于关节病治疗且无较大副作用的非典型的炎症抑制剂。该药能抑制白血球渗入急性炎症位点，主要是通过抑制白血球粘连和迁移发挥作用，对滑液微循环也有效［1］。

奥沙西罗有效血药浓度较高(日给药量600 mg)，清除半衰期较短［2］(肌肉注射为 44.9 min，口服给药为2～2.5 h)，为减少给药频率，提高用药顺应性，我们已制备了12 h释药的奥沙西罗骨架缓释片并进行了质量考察和释药机理分析［3］，但该制剂载药量有限。为提高载药量和制剂质量稳定性，我们设计制备了奥沙西罗薄膜控释片。本研究采用粉末直接压片制备奥沙西罗载药片芯，滚动包衣法包衣，考察了处方、工艺因素对控释片释药行为的影响，优化处方，并分析释药机制。

1 材料

奥沙西罗，武汉阿米诺氨基酸公司;奥沙西罗对照品(含量为99.8%)，山东大学药学院药物化学研究所;聚乙二醇6000(PEG6000)，北京益利精细化学品有限公司;柠檬酸三乙酯(TEC)，安徽蚌埠丰原医药科技发展有限公司;乙基纤维素(EC-10cP、EC-45cP)，上海卡乐康包衣材料有限公司;微晶纤维素(MCC)、滑石粉，山东聊城阿华制药有限公司;其他试剂均为市售分析纯。

UV-2102PCS紫外分光光度计，上海尤尼柯仪器有限公司;B200-A型包衣机，陕西宝鸡凯诺技术开发有限公司;D800-LS智能溶出仪，天大天发科技有限公司。

2 方法与结果

2.1 含量测定

采用紫外分光光度法测定奥沙西罗含量［3］，测定波长为210 nm。标准曲线方程:A=0.027 6 C+0.046 8，r=0.999 3，其中 A 为吸光度值，C 为浓度。奥沙西罗浓度在5～30 μg/mL范围内线性良好。

2.2 释放度测定

参照文献［3］方法测定释放度。分别于0.5，1，2，4，6，8，10，12 h 取样，按外标法计算溶出介质中的奥沙西罗含量，以累积释放百分率(Q%)为考察指标，按公式:f2=50log{［1+1/n∑(Rt－ Tt)2］－0.5×100}，其中n为时间点个数，Rt、Tt分别为不同批次药品在时间t的释放度值，计算释药曲线的相似因子f2分析两曲线的相似性［4］。一般情况下，f2值越大，表明两曲线相似性越好，当f2＞50时，表明两曲线相似性较好，当f2＜50时，表明两曲线之间具有显著性差异。

2.3 奥沙西罗薄膜包衣控释片的制备

2.3.1 载药片芯 将奥沙西罗和EC-45cP分别过80目筛，按处方量称取奥沙西罗和EC-45cP，等量递加法混合均匀，加入1%滑石粉混匀，直接压片即得。2.3.2 包衣控释片 将适量奥沙西罗边搅拌边加入到95%乙醇中，待溶解后，加入处方量的EC-10cP和PEG6000，继续搅拌2 h得包衣液(固体含量为6.0%)。取片芯称重后在包衣锅内预热5 min，以滚动包衣法包衣结束后于40℃塑化2 h，称重并计算包衣增重［5］。

2.4 处方因素对药物释放行为的影响

根据预试验结果，初步选定骨架材料用量、包衣层厚度和致孔剂用量等处方参数，改变处方单一因素，按2.3.1 项下方法制备片芯，按2.3.2 项下方法包衣，以片剂外观及体外释放度为评价指标，考察处方因素对制剂质量的影响。

2.4.1 骨架材料用量的影响 以EC-45cP与药物以不同比例(30∶10，30∶15，30∶20)混合，结果见图 1。各曲线间 f2值分别为 70.2，49.2，48.2，其中有 f2值小于50，表明骨架材料用量对制剂的释药行为有影响。骨架材料用量越大，所形成的水不溶性骨架孔隙越小，从而使水分渗入和药物溶出路径变长，释药速率减慢。

图1 不同骨架材料用量对药物释放的影响(n=6)Fig.1 Release profiles of drugs with different amounts of matrix materials(n=6)

2.4.2 包衣层厚度的影响 控制包衣增重分别为5.29%，8.13%，10.46% 和 17.33%，结果见图 2。随着包衣层厚度的增加，药物释放明显减慢。各曲线间 f2值分别为 61.0，51.2，39.2，55.4，48.6，68.9，其中有f2值小于50，表明包衣层厚度是控制药物释放的一个重要因素。在致孔剂用量一定的情况下，随着包衣层厚度增加，致孔剂溶解后所形成小孔的长度和弯曲性均增加，药物经包衣薄膜自片芯释放所经路径延长，阻力增大，药物释放减慢。而包衣厚度过小无法达到控释效果，故选择包衣增重 8.0%。

图2 不同包衣增重对药物释放的影响(n=6)Fig.2 Release profiles of drugs with different coating levels(n=6)

2.4.3 致孔剂用量的影响 其他因素不变，仅改变包衣液中奥沙西罗与 EC-10cP的比例(分别为45∶55，50∶50 及 55∶45)，结果见图 3。随致孔剂用量的增加，药物释放明显增快。各曲线间f2值分别为74.1，36.3，35.7，其中有 f2值小于 50，表明致孔剂用量是控制药物释放的一个重要因素。在包衣厚度一定的情况下，致孔剂用量越大，其溶解后所形成的小孔就越多，小孔直径和弯曲性均变小，药物经包衣薄膜自片芯释放所经路径缩短，阻力减小，使药物释放加快。

图3 不同致孔剂用量对药物释放的影响(n=6)Fig.3 Release profiles of drugs with different amount of poringagent(n=6)

2.4.4 增塑剂用量的影响 其他因素不变，仅改变包衣液中增塑剂PEG6000的用量(分别为包衣层固体质量的10%，15%，20%)，结果见图4。随增塑剂用量的增加，药物释放有所加快。各曲线间f2值分别为66.3，39.2，43.7，其中有 f2值小于 50，表明增塑剂的用量对药物释放有影响。本文所选用的增塑剂具有水溶性，制剂遇水后除致孔剂溶解致孔外，增塑剂也溶解产生致孔效应，因而对制剂中药物的释放也产生较显著的影响。

图4 不同增塑剂用量对药物释放的影响(n=6)Fig.4 Release profiles of drugs with different amount of plasticizer(n=6)

2.5 工艺因素对药物释放行为的影响

根据预实验以及处方单因素考察结果，初步得出包衣控释片优选处方，以此处方制备包衣片，改变制片和包衣工艺参数，考察工艺因素对制剂质量的影响。

2.5.1 片芯压力的影响 分别以三种压力(4，7，11 kg/mm2)压制载药片芯，制备包衣控释片，考察发现较大和较小的压力下制剂体外释放度均较快。各曲线间 f2值分别为 72.4，46.4，44.4。压力较大时片芯压缩致密，吸水膨胀较明显，甚至可出现胀破衣膜;而压力较小则使药物易于溶出。综合考虑片芯质量和制备工艺条件，将片芯压力定为6～7 kg/mm2，可获得用于包衣的良好片芯。

2.5.2 包衣温度的影响 不同送风温度(35，40，45，50℃)下进行包衣制备包衣片，实验发现温度较高时由于包衣液迅速被吹干，容易形成絮状物而使增重困难;温度较低则由于溶剂挥发过慢而容易发生粘连，片芯则可能吸收溶剂而出现崩解破碎，影响制剂质量。根据实验结果，将送风温度定为40～45℃，制得的包衣片外形美观，质量较好。

2.5.3 雾化压力的影响 选择不同雾化压力(0.10，0.15，0.20 mPa)进行试验。雾化压力过小，包衣液雾化不完全，雾滴的粒径增大，使形成的衣膜连续性差，易发生粘连和崩片现象;雾化压力过大，虽然能提高雾化效率，但过细的雾滴会使液滴铺展不够，产生喷雾干燥，影响包衣质量和包衣率，包衣膜不易形成。研究发现，选择雾化压力为 0.15 mPa，可获得较好包衣效果。

2.5.4 喷雾速率的影响 在不同喷雾速率下包衣，喷雾速率较低，包衣液雾化完全，雾滴粒径小，衣膜致密，使水分进入衣膜的速率减小，时滞延长，并使生产时间延长;喷雾速率较高，雾滴粒径增大，衣膜的连续性差，粗糙程度增加，并出现崩片现象。根据实验将喷雾速率选为3.0 mL/min，可获得良好效果。

2.6 正交试验优化处方和工艺［6］

根据预实验和单因素实验考察结果，选择对实验结果影响较大的片芯骨架材料用量(A)、致孔剂用量(B)、增塑剂用量(C)、包衣厚度(D)作为考察因素，每个因素选定三个水平，采用L9(34)正交表安排实验，结果见表1。

根据预先设计模型，结合《中国药典》2010年版二部附录ⅩⅨD缓释、控释和迟释制剂指导原则，拟选择2 h(Q2h=16.7%)、6 h(Q6h=50.0%)、10 h(Q10h=83.3%)三个时间点的体外累积释放度作为考察指标，按公式:Score=［(Q2h－16.7)2+(Q6h－50.0)2+(Q10h－83.3)2］/3，加权评分法进行方差分析，评分越低，因素的水平数越佳。

由表1可见，各因素对释放的影响程度为B＞C＞D＞A，处方的最优水平组合为A2B2C3D2，即片芯骨架材料用量150 mg、奥沙西罗与EC-10cP的比例为50∶50、PEG6000用量20%、包衣增重8%。

2.7 处方工艺稳定性与释药机理分析

按照优选方案制备三批奥沙西罗包衣控释片，进行制剂质量和释放度考察，评价处方工艺重现性。并进行释药模型拟合和释药机理分析。

2.7.1 处方工艺稳定性 三批奥沙西罗包衣控释片的体外释药曲线见图5。由图5可见，三批样品的释放度均符合要求。各曲线间f2值分别为51.2，61.0，68.9，三个 f2值均大于50，证明三批样品之间无显著性差异，表明处方合理，工艺稳定。

表1 正交实验结果分析(n=6)Tab.1 The results of orthogonal design(n=6)

图5 三批样品的体外释药曲线(n=6)Fig.5 The release behavior of oxaceprol tablets in three batches(n=6)

2.7.2 释药模型拟合 选择常用的零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi方程和Ritger-Peppas方程对三批样品的体外释放进行数学拟合［7］，结果见表2。奥沙西罗包衣控释片体外释药模型符合零级动力学方程。

Ritger-Peppas方程是描述药物从膜控型给药系统中释放的方程，对于圆柱形给药系统，t指数n的意义是:n＜0.45表示该药物的释放以Fick扩散机理为主，n＞0.89表示药物释放主要受骨架溶蚀机理控制，0.45＜n＜0.89表示药物释放为药物扩散与骨架溶蚀协同作用［8］。由表2可知，三批样品的n 值分别为0.789 1，0.846 3，0.884 0，均在 0.45 和0.89之间，表明药物释放为药物扩散与骨架溶蚀协同作用。

3 讨论

实验发现奥沙西罗直接制片时药物黏性较大，流动性差。添加常用填充剂进行湿法制粒，由于载药量较大，滴加润湿剂后发黏，难以制粒。加入流动性较好的MCC或EC-45cP直接压片可获得良好的片芯，但MCC溶胀系数大，吸水膨胀导致包衣膜破裂。故本研究采用粉末直接压片法，既克服了上述难题，又简便易操作。

奥沙西罗包衣控释片释药速率主要受片芯骨架材料用量、致孔剂用量、增塑剂用量、包衣厚度等因素的影响，骨架材料种类、成膜材料黏度、增塑剂种类以及制备工艺对其也有一定影响，其中以致孔剂用量和包衣膜厚度影响最为显著。释药机制为药物扩散与骨架溶蚀协同作用，体外释药模型符合零级动力学方程，按优化处方可制得12 h释药的薄膜控释片。

表2 三批奥沙西罗包衣控释片释药曲线模拟方程(n=6)Tab.2 Results of different equations and coefficient(n=6)

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