丙戊酸钠血药浓度下降1例病例分析

黄狄娜

1 临床资料

1.1一般资料 患者，女，30岁，因发热、咳嗽、咳痰20 d，突发神志不清2 d入院。患者于2010年1月22日行“左颞顶部去骨瓣减压术”，术中提示为“动静脉畸形破裂出血，患者术后一直意识不清。之后患者多次出现继发性癫痫发作。予降颅压，予德巴金、左乙拉西坦抗癫痫等药物治疗。患者痰中反复查见烟曲霉菌、铜绿杆菌，根据痰培养结果调整抗生素治疗，患者病情逐渐稳定。因多次抽搐于2011年5月28日在在全麻下行颅骨修补术加脑室腹腔分流术。术后患者高热，复查头颅、肺部CT示复查头颅、肺部CT示1.脑出血颅骨修补术加腹腔分流术后:右侧额颞顶叶脑软化灶范围扩大，双侧额叶及左侧脑室后角旁多发小点片状高密度影较前略增多，考虑合并小出血灶;脑干多发梗塞灶同前;2.双肺炎症较前稍有好转;多发肺大泡、双侧胸膜肥厚及扁平胸同前;左肺下叶内、后基底段新发炎症。目前予以大扶康+美平+万古霉素联合治疗方案抗感染治疗，但患者仍间断性高热，高达39.2℃，请呼吸科会诊转呼吸科治疗。查体:满月脸，颜面部及胸前部皮肤可见大量直径约2 mm的褐色斑点。浅昏迷(E1V1M4)，双侧瞳孔不等大，右侧直径约4.0 mm，对光反射消失，左侧直径约3.0 mm，对光反射基本消失。张力较高，痛刺时肢体有轻微收缩回避反应。双侧病理征未引出。留置气管套管，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音、细小水泡音及胸膜摩擦音。

1.2过去史 患者6岁时曾患“血小板减少症”。2006年9月在我院确诊为“慢性特发性血小板减少性紫癜”，2007年12月、2008年9月曾复发，给予“丙种球蛋白、氢化可的松”冲击治疗后缓解，此后长期服用“甲强龙、达那唑”，2011年1月2日始血PLT升至正常，“甲强龙、达那唑”逐步减量，2011年1月22日始改用“甲强龙20 mg 1/d静滴”。否认肺结核、乙型肝炎病史，否认糖尿病、高血压病史。否认药物过敏史等。

1.3药物过敏史和不良反应史 否认食物、药物过敏史，无药物不良反应史。

1.4诊断 1、肺部感染;2、侵袭性肺曲霉菌病;3、右侧脑出血术后;4、气管切开术后;5、特发性血小板减少性紫癜;6、继发性癫痫;7、脑室腹腔分流术加颅骨修补术后。

表1 主要治疗药物

2 治疗经过

患者因癫痫用丙戊酸钠抗癫痫治疗，2011年7月7日丙戊酸钠缓释片和丙戊酸钠冻干粉针巴氯芬片抗癫痫，用美罗培南+替考拉宁抗感染治疗，因在神经外科有持续使用激素，故用奥美拉唑冻干粉针(洛赛克)日预防激素引起的溃疡。

2011年7月14日虽予美罗培南、替考拉宁抗感染治疗，咳嗽、咳痰较前稍好转，但体温仍反复升高，加用伏立康唑冻干粉针试验性抗真菌治疗;2011年7月16日查丙戊酸钠血药浓度:3.30 μg/ml;丙戊酸钠血药浓度低于有效浓度，调整:停用丙戊酸钠冻干粉针静脉注射，口服丙戊酸钠缓释片剂量调整为1 g 3次/d。

2011年7月19日患者病情明显好转，体温较前下降，停用静脉伏立康唑，改为伏立康唑片200 mg口服1/12 h。

2011年7月21日考虑加强抗癫痫效果，调丙戊酸钠缓释片剂量为0.5 g口服，3次/d，并加拉莫三嗪25 mg口服1次/d，氯硝西泮片0.5 g口服2次/d，乙哌立松片50 mg口服2次/d，继续监测丙戊酸钠血药浓度;2011年7月22日查丙戊酸钠血药浓度:5.97 μg/ml仍低于有效浓度。

3 讨论

3.1丙戊酸钠(VPA)是治疗癫痫的常用药物，有效治疗浓度为50 ～100 μg/ml，VPA 在体内 97% 通过肝脏代谢［1］，是CYP2C19、CYP2C9的底物，也是 CYP2C9的抑制剂，对CYP3A4酶，可能是底物也可能是抑制剂，暂时不明确［2］。

3.2碳青霉烯分子的Ot位碳原子上引入与其他抗生素不同的侧链，可与中枢神经系统抑制性神经递质GABA(^y-氨基丁酸)相结合，阻断了中枢抑制性递质的作用，从而增强了中枢兴奋作用［3］。亚安培南.西司他丁钠引起癫痫的发生率为1.5% ～2.0%，美洛培南引起癫痫的发生率为 0.08%［4］。而丙戊酸钠与美洛培南联合使用可使丙戊酸钠在肝脏的水解增加，从而使丙戊酸血药浓度降低［5］。

3.3伏立康唑(voriconazole)是合成的第2代三唑类广谱抗真菌药，为氟康唑的衍生物，通过抑制真菌中细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)介导的羊毛固醇14α-去甲基化酶，使真菌细胞膜麦角固醇的生物合成受阻，以致细胞内重要物质摄取受影响或流失而使真菌死亡［6］。体外人肝微粒体试验表明，伏立康唑不仅是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，也是其抑制剂，其中对CYP2C19的亲和力最高。故可能升高丙戊酸钠的血药浓度。

3.4质子泵抑制剂奥美拉唑是一种苯并咪唑类取代物，体外实验显示它对CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4都有抑制作用。不过，伏立康唑与奥美拉唑合用出现有临床意义的相互作用的情况并不常见。WOOD等［7］研究了18名健康志愿者同时给予口服伏立康唑(200 mg，2次/d)和奥美拉唑(40 mg，4次/d)，结果伏立康唑稳态血药浓度增加了40%，但这种改变并不具有临床意义，故一般推荐维持原剂量。奥美拉唑也可能升高丙戊酸钠血药浓度。

3.5拉莫三嗪是从肝代谢的药物，但没有证据表明拉莫三嗪能产生有临床意义的肝氧化药物代谢酶的诱导或抑制作用。丙戊酸钠虽然可能会影响它的血药浓度，但没有明显的临床意义。

3.6氯硝西泮是CYP3A4的底物，丙戊酸钠有可能增强氯硝西泮的血药浓度。

4 总结

4.1本病例中可能升高丙戊酸钠血药浓度的药物有:伏立康唑和奥美拉唑。丙戊酸钠有可能升高拉莫三嗪和氯硝西泮的血药浓度，但这些在这个病例中都没有明显的临床意义。

4.2患者的丙戊酸钠浓度降低，只有美洛培南有降低其血药浓度的作用。碳青霉烯类药物可能引起癫痫发作。因此没有使用丙戊酸钠的癫痫患者，选择碳青霉烯类药物治疗应首选美洛培南，对于使用丙戊酸钠的癫痫患者，应禁用美洛培南，必要时可选择亚胺培南/西司他丁钠，但要密切观察病情变化，既要控制感染，又要注意癫痫症状的控制;如果使用丙戊酸钠的癫痫患者，必须使用美洛培南，可以选择如:卡马西平等抗癫痫药［8］。

4.3如果要升高丙戊酸钠的血药浓度必须停用美洛培南，但是考虑患者的感染比较严重且刚刚控制，体温正常才近一周时间，需再加强几天，故暂不停用美洛培南。抗癫痫方面，有拉莫三嗪、氯硝西泮、乙哌立松和巴氯芬都能起到肌松作用，患者无癫痫发作症状，而患者家属心里又比较依赖丙戊酸钠，故仍维持原方案:丙戊酸钠，拉莫三嗪、氯硝西泮、乙哌立松和巴氯芬一起用。因患者一直处于意识不清状态，等患者感染控制撤掉美洛培南后，再在监测丙戊酸钠浓度和患者病情的情况下逐渐撤下其他抗癫痫药物，以免中枢肌松作用过度。

［1］何周康，赵昕，阳利龙，等.丙戊酸代谢酶中CYP2C9、UGT1A6的基因多态性分析方法的建立.儿科药学杂志，2008，14(6):1-4.

［2］邱鹏玲.中国实用儿科杂志，2003，18(9):568-571.

［3］袁进，赵树进.亚胺培南/西司他丁诱发癫痫28例文献分析.药物流行病学杂志，2007，16(3):165-167.

［4］国家药典委员会.中国临床用药须知.2005年版.北京:人民卫生出版社.2005.462-463.

［5］Naearkueuk E.sagLⅢH，Okan M.Meropenem Decreases Sennn Level of Waprole Acid.Ped/ami Neurology，2004，31(3):232-234.

［6］JOHNSON LB，KAUFFMAN CA.Voriconazole:a new triazole antifungal agent.Clin Infect Dis，2003，36(5):630-637.

［7］WOOD N，TAN K，PURKINS L，et al.Effect of omeprazole on the steady-state pharmacokinetics of voriconazole.Br J Clin Pharmacol 2003，56 Suppl 1:56-61.

［8］齐晓涟，张小莉.美洛培南引起丙戊酸钠血药浓度降低案例分析.中国药师，2011，13(4):557-558.